Гемохроматоз

Гемохроматоз - (пигментный цирроз, бронзовый диабет) - полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному и аутосомно-доминантному типам. Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Характеризуется нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани.
В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени, хроническая сердечная недостаточность, артропатии, импотенция.
У мужчин заболевание манифестирует, как правило, в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет) в период постменопаузы, что связано с отсутствием выведения избытков железа из организма в составе гемоглобина менструальной крови. 
У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 42,5 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).
Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:10 тыс. летальных случаев. Основными причинами смерти являются: цирроз, рак печени, сердечная недостаточность.
Диагноз «гемохроматоз» устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); для диагностики гемохроматоза используют результаты генетического тестирования, данные биопсии печени.
В настоящее время картировано пять генов, мутации которых ответственны за развитие гемохроматоза. Выделяют четыре типа наследственного гемохроматоза.

Гемохроматоз I типа (наследственный HFE-ассоциированный гемохроматоз).
На долю этой формы приходится более 95% всех случаев заболевания. Наиболее часто детектируются две мутации: c.845G>A (Cys282Tyr, C282Y) и c.187C>G (His63Asp, H63D), однако описаны единичные случаи гемохроматоза, причиной которого являются другие мутации гена HFE. Продуктом гена является белок гемоферритин. Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма.
По данным лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН аллельная частота мутации c.187C>G (His63Asp, H63D) у жителей РФ составляет 31%, мутации c.845G>A (Cys282Tyr, C282Y) – 8%, частота гомозигот и компаунд гетерозигот составляет 15%.
По современным данным пенетрантность заболевания у гомозигот по мутациям c.845G>A (Cys282Tyr, C282Y) и c.187C>G (His63Asp, H63D) не превышает 70-80%.

Гемохроматоз II типа (ювенильный гемохроматоз).
Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.
За этот тип гемохроматоза ответственны мутации генов HJV (гемохроматоз IIA типа) и HAMP (гемохроматоз IIВ типа).
Продуктом гена HAMP является белок, участвующий в метаболизме железа - гепсидин. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Ген HJV кодирует белок гемоювелин, являющийся ингибитором естественного эндогенного сигнального пути приводящего к снижению экспрессии гепсидина.

Гемохроматоз III типа (наследственный HFE-неассоциированный гемохроматоз).
Причиной этого типа гемохроматоза являются мутации гена рецептора трансферрина-2 (TfR2). Рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

Гемохроматоз IV типа (аутосомно-доминантный гемохроматоз).
Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе I типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени, сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями. Возраст манифестации заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом. Причиной аутосомно-доминантного гемохроматоза являются мутации гена SLC40A1, кодирующем синтез транспортного белка ферропортина.

Необходимо помнить, что кроме первичного или наследственного гемохроматоза, существует вторичный гемохроматоз причиной которого является избыточное поступление в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

Лечение гемохроматоза основано на удалении из организма избыточного количества железа, препятствовании поступлению железа в организм, профилактике и лечении осложнений заболевания.
Основными немедикаментозными методами терапии являются диета и кровопускания.
Диета направлена на ограничение в рационе продуктов с высоким содержанием железа. Пациентам с гемохроматозом необходимо удалять большие объемы крови для получения результата по снижению запасов железа в организме. Кровопускания способствуют улучшению самочувствия и увеличению массы тела больных. Нормализуются также биохимические показатели крови. Кровопускание проводится 1 или 2 (по согласованию с больным) раза в неделю по 500 мл до тех пор, пока показатели метаболизма железа не снизятся до нижней границы нормы (уровень ферритина - менее 50 мкг/л; коэффициент насыщения трансферрина железом - менее 50%; гематокрит - менее 35%).
К другим немедикаментозным методам лечения гемохроматоза относятся плазмаферез и гемосорбция. Плазмаферез и гемосорбциядля применяются с целью удаления запасов железа из организма.
Медикаментозная терапия проводится препаратами, способными связывать железо и выводить его через почки (Дефероксамин).

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится исследование, направленное на поиск двух наиболее частых мутаций гена HFE для диагностики гемохроматоза.

Данное исследование целесообразно проводить:

1.    Пациентам с подозрением на гемохроматоз с возрастом манифестации заболевания более 35 лет.
2.    Родным братьям и сестрам пациентов с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом гемохроматоз, из-за высокого (25%) риска развития заболевания.
3.    Другим родственникам пациентов с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом гемохроматоз, в связи с высокой популяционной частотой носительства мутаций гена HFE.

Целесообразность проведения данного исследования сомнительна у:
1.    Больных с гемохроматозом, с манифестацией заболевания до 35 лет.
2.    Больных старше 40 лет с сахарным диабетом, циррозом печени, импотенцией, повышенной утомляемостью неясной этиологии.

Исследование нецелесообразно в качестве:
1.    Массового скринингового теста.
2.    Пренатальной диагностики.

Гемохроматоз