Генетические факторы, влияющие на переносимость лекарственных препаратов

Врачам и пациентам хорошо известен тот факт, что разные люди по-разному отвечают на одни и те же лекарственные препараты. Индивидуальный ответ на любое лекарственное средство (ксенобиотик) является комплексным признаком, зависящим как от внешних факторов (образ жизни, возраст, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, состояние здоровья и т.д.), так и от генетических особенностей конкретного пациента. По разным оценкам генетические влияния определяют от 20% до 95% вариабельности в особенностях превращений препарата в организме и конечных эффектах. В отличие от средовых влияний на переносимость лекарственных препаратов, генетические детерминанты остаются относительно стабильными на протяжении всей жизни человека. Генетические особенности индивида могут оказывать влияние на метаболизм лекарственных средств, их дальнейшую судьбу в организме (всасывание, распределение, экскреция), взаимодействие с клетками или молекулами-мишенями, выраженность получаемых эффектов, а также развитие некоторых нежелательных осложнений.

Полиморфизмы в генах системы детоксикации ксенобиотиков

Резистентность к антиагрегантной терапии

Подбор оральных (гормональных) контрацептивов

Препараты, не показанные к применению при синдроме удлиненного интервала QT

Прейскурант

Полиморфизмы в генах системы детоксикации ксенобиотиков

У человека имеются около 30 семейств белков, вовлеченых в метаболизм лекарственных препаратов. В целом, все реакции метаболизма лекарств в организме могут быть отнесены к одной из двух категорий, обозначаемых как I и II фазы детоксикации.

Первая фаза детоксикации обеспечивается, главным образом, суперсемейством цитохромов Р-450 (CYP), а также многочисленным семейством нецитохромных окислителей (эстеразы, амидазы, алкогольдегидрогеназы (ALDH2), альдегиддегидрогеназы (ADH2) и др.). Их основные функции заключаются в присоединении к молекуле ксенобиотика гидрофильных групп.

Вторая фаза детоксикации представляет собой универсальный «конечный путь» превращения ксенобиотиков в полярные, хорошо растворимые соединения, которые выводятся печенью (с желчью) и/или почками (с мочой).  Главным назначением фазы 2 является нейтрализация (детоксикация) гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы 1 при помощи различных гидролаз и трансфераз. В этой фазе принимают участие глутатионтрансферазы (GST), глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, ацетилтрансферазы (NAT) и др.

Индивидуальные различия в скорости метаболизма наиболее часто являются причиной различий в фармакокинетике, а значит, и в ответе на принимаемый препарат. Скорость метаболизма лекарственных препаратов зависит от внешних влияний и активности ферментов детоксикации, которая, в свою очередь, детерминирована генетически. Поэтому анализ сочетаний полиморфных аллелей генов системы детоксикации позволяет с высокой вероятностью предположить «быстрый» или «медленный» тип метаболизма ксенобиотиков.

Как правило, каждый фермент, принимающий участие в реакциях биотранформации лекарств, способен метаболизировать широкий спектр лекарственных препаратов. Разработанысписки препаратов – мишеней, индивидуальная доза которых зависит от генотипов по гену CYP2C9, от генотипов по гену CYP2D6, от генотипов по гену NAT2. Информация об особенностях метаболизма лекарственных препаратов может быть использована врачом при назначении лекарственной терапии и подборе дозы препаратов.

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ полиморфизмов в генах I и II фазы системы детоксикации CYP2C9, CYP2D6, ALDH2, ADH2, GST и NAT2, влияющих на скорость метаболизма значительного количества лекарственных средств.

Резистентность к антиагрегантной терапии

Генетический полиморфизм молекул-мишеней лекарственных средств вносит заметный вклад в межиндивидуальные различия в чувствительности к лекарственной терапии.

В Центре Молекулярной Генетики проводится исследование полиморфных аллелей гена β3-интегрина (поверхностный гликопротеин тромбоцитов, ITGB3), детерминирующих снижение чувствительности к антиагрегантной терапии аспирином и плавиксом.

Подбор оральных (гормональных) контрацептивов

Известны полиморфные аллели генов, кодирующих белки, прямо не вовлеченные в метаболизм лекарственных препаратов и их ожидаемые эффекты, но способные резко увеличить риск развития серьезных осложнений (например, повышение риска тромбозов при использовании гормональных контрацептивов). Своевременное выявление таких полиморфизмов позволит проводить своевременную профилактику побочных эффектов при лечении определенным препаратом, либо использовать другие препараты.
В Центре Молекулярной Генетики проводится выявление полиморфных аллелей генов факторов свертывающей системы F2 и F5, значительно увеличивающих риск тромбозов итромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Значительное число лекарственных препаратов, способны вызывать так называемый «вторичный» синдром удлиненного интервала QT, за счет неспецифического связывания с белком калиевого канала IKr. Больным с установленным диагнозом синдрома удлиненного интервала QT следует на протяжении всей жизни избегать приема этих лекарственных средств, так как они могут спровоцировать развитие жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsades des pointes» и стать причиной внезапной смерти даже при мягком течении заболевания и бессимптомном носительстве мутаций в любом из генов, ответственных за LQTS. Особенно опасно для пациентов одновременно применять более 1 препарата из этого списка .