ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Аутосомно-доминантые церебеллярные атаксии. В настоящее время известно более двадцати форм этого заболевания. Клиническая картина в основном определяется поражением мозжечка, иногда страдают также базальные ядра, ствол мозга, спинной мозг, зрительные нервы, сетчатка и спинномозговые нервы. Заболевание может проявляться только мозжечковыми нарушениями или их сочетанием с симптомами поражения перечисленных структур. Изредка развивается деменция. Первыми симптомами заболевания бывает незаметно появляющаяся неловкость, неустойчивость при быстрой ходьбе и беге. Через несколько лет у больного постепенно развивается развернутый атаксический синдром, отмечается неловкость и нарушение координации в руках, интенционный тремор конечностей, адиадохокинез (неритмичность, замедленность движений), скандировання речь, характерным образом нарушается почерк (макрография, неровность строк). Характерны симптомы вовлечения пирамидного и экстрапирамидного тракта, офтальмоплегия (паралич мышц глаза), атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, нистагм (непроизвольные ритмические судорожные движения глазного яблока), амиотрофии.

Молекулярно-генетической причиной
заболеваний является увеличение числа тринуклеотидных САG повторов в кодирующем гене. Число повторов обратно пропорционально возрасту манифестации, и прямо пропорционально скорости развития и тяжести заболевания. Характерен феномен антиципации – утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной (более раннее начало и быстрое прогрессирование заболевания, проявление более тяжелых симптомов у потомков). Феномен антиципации обусловлен нестабильностью повтора и нарастанием его длины при передаче мутантного гена от родителя потомкам. Эффект “отцовской передачи” (манифестация более ранних и более тяжелых случаев болезни у потомков больного отца) – обусловлен преимущественным удлинением мутантного повтора в мужском гаметогенезе, тогда как при передаче гена от матери область повтора обычно остается стабильной.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая молекулярно-генетическая диагностика наиболее частых форм спиноцеребеллярной атаксии: SCA 1, 2,  3, 6, 7 и 8 типов, которая основана на оценке числа CAG-повторов, локализованных в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3,ATXN7, ATXN8 и CACNA1A.

Спиноцеребеллярная атаксия 1 (SCA 1, OMIM 164400).

Заболевание обычно начинается в возрасте от 30 до 40 лет (возможный разброс – от 4 до 74 лет). Основные клинические симптомы – атаксия, офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства.
Молекулярно-генетической причиной SCA1 является увеличение числа тринуклеотидных САG повторов в гене ATXN1, располагающемся на 6-й хромосоме (сегмент 6р23). Длина гена составляет 450000 нуклеотидов. Ген содержит девять экзонов. Транскрипт состоит из 10660 нуклеотидов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их меньше 36; при болезни больше 40). Нормальные аллели гена обычно содержат в составе тринуклеотидного участка вставки от одного до трех CAT-триплетов, отсутствующие в мутантном гене. Их наличие рассматривается как важный фактор стабилизации нормальных аллелей при мейозе.

Спиноцеребеллярная атаксия 2 (SCA 2, OMIM 183090).

Заболевание обычно начинается в возрасте от 20 до 40 лет (возможный разброс – от 6 до 67 лет). Основные клинические симптомы – атаксия, замедление саккадических движений глазных яблок (саккады - скачкообразные быстрые содружественные фиксирующие движения глаз, возникают, когда взгляд переводится с одного неподвижного предмета на другой), пирамидные и экстрапирамидные расстройства.
Молекулярно-генетической причиной SCA2 является увеличение числа тринуклеотидных САG повторов в гене ATXN2, располагающемся на 12-й хромосоме (сегмент 12q24). Ген содержит 25 экзонов. Длина гена составляет 130000 нуклеотидов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их 14-31; при болезни 35-64). Нормальные аллели гена обычно содержат в составе тринуклеотидного участка отдельные вставки CAА-триплетов, стабилизирующих повтор.

Спиноцеребеллярная атаксия 3 (SCA3, болезнь Мачадо-Джозефа, OMIM 109150)

Заболевание обычно начинается после 25-30 лет (возможный разброс – от 5 до 70 лет). Основные клинические симптомы - атаксия (в первую очередь наблюдается абазия (нарушение походки)) офтальмоплегия, парез взора вверх, фасцикуляции мышц лица и фасцикуляции мышц языка, феномен “выпученных глаз” (широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками), пирамидные и экстрапирамидные симптомы (паркинсонизм). Молекулярно-генетической причиной SCA3 является увеличение числа тринуклеотидных САG повторов в гене ATXN3, располагающемся на 14 хромосоме (сегмент 14q24.3-q31). Ген содержит 11 экзонов. Длина гена составляет 48200 нуклеотидов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их 12-47; при болезни 53-86)

Спиноцеребеллярная атаксия 6 (SCA6, OMIM 183086)

Спиноцеребеллярная атаксия 6 типа – аутосомно-доминантное заболевание, частота которого 3:100000. Первый признак - нарушение походки, которое в конечном итоге приковывает пациента к инвалидному креслу. Обычно SCA6  начинается в более позднем возрасте по сравнению с 1-3 типами. Основные клинические симптомы - мягкая прогрессирующая атаксия, нистагм при фиксировании взгляда, дизартрия, дисфагия. При МРТ обнаруживается изолированная атрофия мозжечка.   Молекулярно-генетическая причина SCA6 – небольшаяэкспансия тринуклеотидных CAG-повторов, находящихся в 3’ кодирующей области гена CACNA1A, расположенном на  хромосоме 19(сегмент 19p13). В норме количество повторов от 5 до 20, при болезни обнаруживается от 21 до 25. Ген CACNA1A кодирует CACNA1А порообразующую субъединицу кальциевого канала, эксперссирующуюся преимущественно в мозжечке (в гранулярных клетках и клетках Пуркинье). Мутации в этом гене приводят к развитию двух других заболеваний – эпизодической атаксии второго типа и семейной гемиплегической мигрени.

Спиноцеребеллярная атаксия 7 (SCA7, OMIM 164500)

Спиноцеребеллярная атаксия 7 типа (оливопонтоцеребеллярная атрофия 3 типа) – прогрессирующее аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, клинически характеризующееся церебеллярной атаксией, ассоциированной с дистрофией желтого пятна. Средний возраст манифестации заболевания – 32 года. Степень тяжести, скорость прогрессии и возраст начала заболевания варьируют как между семьями так и внутри семей. Основные клинические симптомы – офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные знаки, дизартрия, дисфагия, хорея, гиперрефлексия, спастика, потеря глубокой чувствительности, пигментная дегенерация сетчатки, прогрессирующая потеря зрения, медленные саккады, атрофия зрительного нерва.

Молекулярно-генетическая причина SCA7 –экспансия тринуклеотидных CAG-повторов гена ATXN7 (3p21.1-p12), находящихся в полиглутаминовом тракте белка ataxin-7.В норме количество повторов варьирует от 4 до 35, при болезни обнаруживается от 36 до 306 повторов.

Спиноцеребеллярная атаксия 8 (SCA8, OMIM 608768)

Спиноцеребеллярная атаксия 8 типа – медленно прогрессирующее аутосомно-доминантное заболевание, возраст начала которого варьирует от 18 до 65 лет. Основные клинические симптомы – прогрессирующая церебеллярная атаксия, нарушение координации походки,  движения конечностей, речи, брадикинезия (замедленные движения).  У больных часто наблюдается дизартрия, тремор, дисфагия, нистагм, замедление саккадических движений глазных яблок, дизметрические саккады, потеря чувствительности. При МРТ обнаруживается атрофия полушарий и червя мозжечка. Молекулярно-генетической причиной SCA8 является увеличение числа тринуклеотидных СAG повторов в гене ATXN8. В норме количество повторов варьирует от 15 до 50, при болезни обнаруживается от 71 до 1300.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Спиноцеребеллярная атаксия 12 (SCA12, OMIM 604326)

Спиноцеребеллярная атаксия 12 типа – аутосомно-доминантное заболевание. Начинается в возрасте от 8 до 55 лет. Основные клинические симптомы -  тремор верхних конечностей, тремор головы, атаксия, дисметрия, дисдиадохокинез, гиперрефлексия, скудость движения, аномальные движения глаз, деменция. При МРТ и КТ обнаруживается атрофия коры головного мозга и мозжечка.

Молекулярно-генетическая причина SCA12 – увеличение числа тринуклеотидных CAG повторов в гене PPP2R2B, распологающемся на 5-ой хромосоме (сегмент q31-q33). В норме количество повторов от 7 до 32, при болезни обнаруживаются от 51 до 78. Клиническое значение экспансии повторов в диапазоне от 33 до 50 до сих пор не установлено. Ген PPP2R2B кодирует регуляторную субъединицу В белка фосфатазы 2 участвующего в таких регуляторных процессах, как рост и деление клеток, сокращение мышц и транскрипция генов.

Спиноцеребеллярная атаксия

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск наиболее частых мутаций в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3 4 600 14
Поиск наиболее частых мутаций в гене CACNA1A 2 600 14
Поиск наиболее частых мутаций в гене ATXN7 2 600 14
Поиск наиболее частых мутаций в гене ATXN8 2 600 14
Поиск частых мутаций в гене PPP2R2B 2 600 14
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14
Поиск частых мутаций в гене TPB 2 600 14