ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Пигментная дегенерация сетчатки – гетерогенная группа наследственных заболеваний, встречающихся с частотой 1: 3-5000. Они характеризуются значительным снижением остроты зрения, быстро прогрессируют, сопровождаются значительной дегенерацией сетчатки глаза, приводящей к полной потере зрения. В сетчатке глаза происходит отложение глыбок пигмента в виде так называемых "костных телец".

В данной группе заболеваний встречаются все типы наследования, задействован целый ряд генов (Таблица 1). Еще несколько локусов картировано, но гены пока неизвестны. Для некоторых форм показано дигенное и митохондриальное наследование.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм пигментной дегенерации сетчатки (синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в "Центре Молекулярной Генетики").

 

 

Ген
Локус
Белок
Тип заболевания
Тип наследования
OMIM

RP1 (ORP1)

8q11-q13
регулируемый кислородом белок фоторецептора-1
RP1
АД, АР
180100
RP2
Xp11.3
RP2
RP2
Х-сцепленный рецессивный
312600
RPGR
Xp21.1
регулятор ГТФазы

RP3 (RP15)

Х-сцепленный
300029
RHO
3q21-q24
родопсин
RP4
АД, АР
180380
PRPH2
6p21.1-cen
периферин-2
RP7
АД
608133
RP9
7p14.2
RP9
RP9
АД
180104
IMPDH1
7q31.1-q32
дегидрогеназа инозин-5-прим-монофосфатазы
RP10
АД
180105
PRPF31
19q13.4
предшественник 31-го фактора процессинга мРНК
RP11
АД
600138
CRB1
1q31-q32.1

гомолог-1 белка "crumbs" дрозофилы

RP12
АР
600105
PRPF8
17p13.3
предшественник 8-го фактора процессинга мРНК
RP13
АД
600059
TULP1
6p21.3

TUB-подобный белок 1

RP14
АР
600132
CA4
17q23
карбоангидраза 4
RP17
АД
600852
PRPF3
1q21.2
предшественник 3-го фактора процессинга мРНК
RP18
АД
601414
ABCA4
1p21-p13
АТФ-связывающий белок
RP19
АД, АР
601718
RPE65
1p31

специфичный белок пигментного эпителия сетчатки массой 65 кД

RP20
АР
180069
EYS
6q12

гомолог YES-белка дрозофилы

RP25
АР
602772
CERKL
2q31.2-q32.3
церамид-киназа-подобный белок
RP26
АР
608380
NRL
14q11.1-q11.2

белок нейросетчатки с лейциновой "молнией"

RP27
АД
<162080
FSCN2
17q25
фасцин
RP30
АД
607921
TOPORS
9p21

связывающий топоизомеразу-I белок, богатый аргинином/серином

RP31
АД
609923
SEMA4A
1q22
семафорин 4А
RP35
АД, АР
610282
PRCD
17q22
гомолог PRCD
RP36
АР
610599
NR2E3
15q23
белок ядерного рецептора
RP37
АД, АР
611131>
MERTK
2q14.1
тирозинкиназа
RP38
АР
604705
USH2
1q41
ушерин
RP39
АР
608400
PDE6B
4p16.3
фосфодиэстераза 6В
RP40
АР
180072
PROM1
4p15.3
проминин 1
RP41
АР
612095
KLHL7
7p15.3

KELCH-подобный белок 7

RP42
АД
612943
CNGA1
4p12cen
альфа-субъединица белка катионного канала
RP42
АР
123825
PDE6A
5q31.2-q34
фосфодиэстераза 6A
RP43
АР
180071
RGR
10q23
парный рецептор G-белка сетчатки
RP44
АД, АР
600342
CNGB1
16q13
бета-субъединица белка катионного канала
RP45
АР
600724
IDH3B
20p13
бета-субъединица изоцитрат-дегидрогеназы
RP46
АР
612572
SAG
2q37.1
аррестин
RP47
АР
181031
GUCA1B
6p21.1
активатор гуанилатциклазы 1В
RP48
АД
602275
CNGA1
4p12cen
альфа-субъединица белка катионного канала
RP49
АР
123825
BEST1 11Q13 анионный канал PR50 АД 613194
LRAT 4q32.1 лецитин ретинол ацилтрансфераза - АР 604863

Ген RP2 кодирует белок, участвующий в метаболизме клеток сетчатки. Мутации в этом гене приводят к развитию Х-сцепленной пигментной ретинопатии (retinitis pigmentosa 2, X-linked, или RP2) (ОMIM 312600), которая наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу с более тяжелым течением у мужчин. Ген RP2 расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.3 ) и состоит из 5 экзонов. В настоящее время описано более 40 мутаций в гене RP2, приводящих к заболеванию. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика Х-сцепленной пигментной ретинопатии, которая основана на поиске мутаций в гене RP2 методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности гена. ДНК-диагностика позволяет подтвердить диагноз Х-сцепленной пигментной ретинопатии и выявить гетерозиготных носительниц мутации в семье. Кроме прямой, возможно проведение косвенной ДНК-диагностики для семей, в которых есть больные RP2. Данная система позволяет с помощью анализа длин фрагментов полиморфных маркеров проследить передачу хромосом в семье и обнаружить, передана ли хромосома, несущая повреждение, плоду (в случае пренатальной диагностики) или другим членам семьи.

Периферическая дегенерация сетчатки 3 типа (RP3) – одна из форм Х-сцепленных пигментных периферических дегенераций сетчатки, обусловленная мутациями в гене регулятора ГТФазы, RPGR (OMIM 132610). Полная клиническая картина заболевания наблюдается только у мужчин, у женщин-носительниц не наблюдается снижения зрения, но выявляются характерные особенности глазного дна и электроретинографические признаки дисфункции фоторецепторов. Характерно наличие "бриллиантового", золотистого рефлекса, локализованного преимущественно в парамакулярной области сетчатки. Ген RPGR расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp21.1), состоит из 23 экзонов, для четырех из которых (9а, ORF15, 15a и 15b) характерен альтернативный сплайсинг. В организме человека присутствуют, по крайней мере, 2 формы мРНК: NM_000328.2, которая содержит экзоны 1-19 и представлена практически во всех тканях, и NM_001034853, которая содержит экзон ORF15, не содержит экзоны 16-19 и обнаруживается главным образом в сетчатке глаза и головном мозге. Известно более 120 мутаций гена RPGR, приводящих к RP3. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика периферической дегенерации сетчатки 3 типа методом прямого автоматического секвенирования гена RPGR для форм NM_000328.2 и NM_001034853 (экзоны 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и ORF15, а также экзон-интронные соединения).

Мутации в гене переферина PRPH2 (OMIM 179605) являются причиной развития аутосомно-доминантной формы пигментной дегенерации сетчатки типа 7 (RP7). Мутации в этом гене также приводят к другим заболеваниям: макулярной дистрофии, хориоидальной дистрофии. Кодируемый данным геном белок периферин представляет собой мембранный гликопротеин и образует комплекс с белком ROM1 на наружных сегментах фоторецепторов. Функции его пока еще не до конца изучены. Предполагают, что он может участвовать в процессах стабилизации мембран наружных сегментов фоторецепторов. Ген PRPH2 локализуется на 6 хромосоме (локус 6р21.2-р12.3) и состоит из 3 экзонов.  В настоящее время описано более 100 мутаций. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки типа 7 методом секвенирования кодирующей последовательности гена  PRPH2.

Ген CA4, мутации в котором приводят к пигментной дегенерации сетчатки 17 типа (RP17), находится на длинном плече хромосомы 17 (17q23), состоит из 8 экзонов. Он кодирует карбоангидразу IV, которая участвует в транспорте углекислого газа и бикарбонатов. В настоящее время описано 3 мутации в гене CA4. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 17 типа методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности гена CA4 (экзонов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).

Ген NRL, мутации в котором приводят к пигментной дегенерации сетчатки 27 типа (RP27), находится на длинном плече хромосомы 14 (14q11.1-q11.2) и состоит из трех экзонов, первый из которых является некодирующим. Ген NRL кодирует белок нейросетчатки с лейциновой "молнией", один из факторов транскрипции, который выявляется преимущественно в фоторецепторах палочек сетчатки. Описано 9 мутаций в гене NRL. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки типа 27 методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов (1, 2, 3) и прилегающих экзон-интронных соединений гена NRL.

Ген BEST1, ответственный за развитие пигментной дегенерации сетчатки 50 типа, локализуется на длинном плече хромосомы 11 (11q13), состоит из 11 экзонов, кодирует бестрофин – трансмембранный белок, относящийся к семейству анионных каналов. Описана 1 мутация в этом гене, которую связывают с развитием RP50. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 50 типа методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов и прилегающих экзон-интронных соединений гена BEST1.

Ген RPE65 (OMIM 180069), ответственный за развитие  пигментной дегенерации сетчатки тип 20 (RP20 - Retinitis pigmentosa 20 OMIM 613794), находится в локусе 1р31.3 - р31.2 и состоит из 14 экзонов. RPE65 кодирует белок, специфичный для пигментного эпителия сетчатки глаз. Исследования последних лет показали, что данный белок играет важную роль в метаболизме ретинола в пигментном эпителии. Описано около 80 мутаций. Мутации в гене RPE65 также приводят к развитию амавроза Лебера тип 2.  В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 20 типа методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов и прилегающих экзон-интронных соединений гена RPE65.    

Ген LRAT, ответственный за развитие ювенильной дегенерации сетчатки (Retinitis pigmentosa, juvenile OMIM 613341), находится в локусе 4q32.1 и состоит из 3 экзонов. Ген LRAT кодирует лецитин ретинол ацилтрансферазу -микросомальный белок, участвующий в цикле ретиноидов в зрительной системе и витамина А в печени. Мутации в гене LRAT также приводят к развитию амавроза Лебера тип 14.         

Ген CRB1 (OMIM 604210), ответственный за развитие пигментной дегенерации сетчатки 12 типа (RP12), локализуется на 1 хромосоме (локус 1q31.3) и состоит из 12 экзонов. Ген CRB1 кодирует белок гомологичный белку дрозофилы. В сетчатке белок CRB1 является решающим для нормального развития фоторецепторов. Описано около 140 мутаций. Мутации в гене CRB1 также приводят к развитию амавроза Лебера тип 8.

Ген RHO, мутации в котором являются причиной развития пигментной дегенерации сетчатки тип 4 (RP4), находится на 3 хромосоме (локус 3q21-q24) и состоит из 5 экзонов. Ген кодирует белок родопсин – основной зрительный пигмент, который содержится в палочках сетчатки глаза. В настоящее время описано около 140 мутаций. Мутации в этом гене также являются причиной других заболеваний: врожденная куриная слепота (OMIM 610445), белоточечная абиотрофия сетчатки (OMIM 136880).

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 12 типа методом прямого автоматического секвенирования всех кодирующих экзонов гена CRB1. 

Публикации по теме раздела

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Пигментная дегенерация сетчатки

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене RP2 7 700 21
Поиск мутаций в гене RPGR 33 000 30
Поиск мутаций в гене RHO 6 700 21
Поиск мутаций в гене RPE65 15 000 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14
Поиск мутаций в 58 генах, ответственных за пигментную дегенерацию сетчатки (кровь с ЭДТА) 29 000 60