ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

В 1954 году доктором Уалтоном и доктором Натрассом был впервые введен термин поясно-конечностые мышечные дистрофии (ПКМД илиLGMD), однако четкого понимания механизма заболевания не было. Это был универсальный термин, который использовали достаточно широко для разграничения людей с преобладающей конечностно-поясной слабостью от людей с другими типами дистрофий, таких, как Дюшена, Ландузи-Дежерина и др.

Поясно-конечностные мышечные дистрофии (ПКМД) - группа прогрессирующих мышечных дистрофий, для которых характерно изолированное или преимущественное поражение мышц плечевого и тазового поясов конечностей. Типичными клиническими проявлениями этой группы заболевания являются нарушения походки (переваливающаяся или «утиная» походка), «осиная» талия, приемы Говерса (подъем лесенкой из положения на корточках), гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника, «крыловидные» лопатки, симптом «дряблых надплечий» (при попытке приподнять больного за подмышечные области, его плечи свободно поднимаются вверх, а голова как бы проваливается между ними), сухожильная гипорефлексия, мышечная гипотония и гипотрофия. Мышцы лица, как правило, не поражаются.  Слабость проксимальных мышц может начаться либо в верхних конечностях, либо в нижних, но обычно при прогрессировании патологического процесса поражаются все четыре конечности. Мышечная слабость может проявиться уже в детстве (в возрасте до пяти лет) или же позже: например, на 3-м десятилетии жизни; иногда она сопровождается псевдогипертрофией икроножных и других мышц, контрактуры выявляются редко.

После первых проявлений заболевания больной может сохранить способность ходить более 20 лет. Мужчины и женщины болеют в равной мере. Некоторые врачи отмечают, что если болезнь появилась в детстве, то она прогрессирует быстрее и разрушительнее; если начало пришлось на юность или взрослый возраст, то обычно болезнь прогрессирует медленнее.

У некоторых больных в патологический процесс вовлекается сердце, но это бывает не так часто, как при других видах миодистрофий. Проблемы с сердцем могут проявиться в виде кардиомиопатий (слабость сердечной мышцы) или аритмий. В отдельных случаях заболевание само по себе может проявляться как кардиомиопатия.

По истечении тридцати или более лет к основным признакам болезни присоединяется дыхательная недостаточность. Боль не является характерной составляющей болезни. Но ограниченная подвижность иногда приводит к болезненности мышц и суставов. Интеллектуальные функции не страдают. Для большинства нозологических форм поясно-конечностных прогрессирующих мышечных дистрофий характерно повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови больных, которое может выявляться еще на доклинической стадии. Увеличение активности этого фермента может выявляться и у гетерозиготных носителей мутации в том или ином гене, которое, однако, не достигает такой степени, как у больных.

На ЭМГ и в мышечном биоптате выявляются признаки миопатии, мышцы истончены, часть волокон замещена жировой и соединительной тканью. В саркоплазме выявляются очаги фокального некроза. Ядра мышечных волокон центрально смещены, располагаются рядами или цепочками, вакуолизированы, с выраженным ядрышком. На поздних стадиях волокна теряют поперечную исчерченность, фрагментированы; иногда обнаруживаются только остатки миофибрилл.

При дифференциальной диагностике необходимо исключить воспалительные и метаболические миопатии, а также фенотипически сходные спинальные мышечные атрофии.

Частота всех поясно-конечностных мышечных дистрофий колеблется в различных популяциях от 5 до 70 больных на 1 миллион населения.В зависимости от типа наследования поясно-конечностные мышечные дистрофии разделяют на два типа.

К 1 типу относят нозологические формы с аутосомно-доминантным типом наследования. Для всех заболеваний этой группы известна локализация генов на хромосомах и для трех из них идентифицированы белковые продукты.

Ко второму типу относят формы заболевания, наследующиеся аутосомно- рецессивно. Первое описание ПКМД с аутосомно-рецессивным типом наследования проведено Kloepfer и Tally в 1958 году. Для большинства заболеваний этой группы идентифицированы гены, описаны основные типы их патологических мутаций и известен белковый продукт и его основные функции. На данный момент выделено 16 нозологических форм ПКМД с аутосомно-рецессивным наследованием и 7 с аутосомно-доминантным (Таблица 1),  и их поиск продолжается.

Аутосомно-рецессивные формы ПКМД являются более распространенными, чем аутосомно- доминантные, которые составляют около 10% всех ПКМД. Различные группы населения часто имеют разные частоты различных типов ПКМД.  Среди аутосомно-рецессивных форм наиболее распространены ПКМД 2A (от 30 %  в Бразилии  до 80%  среди басков  Испании от всех  выявленных случаев) и  ПКМД 2B (от 20%  до 40% всех случаев). На группу  саркогликанопатий (ПКМД 2C-2F) приходится еще около 20-25% всех случаев ПКМД, эта группа характеризуется тяжелым течением заболевания. Как и в случае с другими ПКМД, различные саркогликанопатии  с различной частотой встречаются  в разных  популяциях. ПКМД 2C широко распространена в Тунисе; ПКМД 2D распространена в Европе, Соединенных Штатах и Бразилии, а ПКМД 2E и ПКМД 2F широко распространены в Бразилии. ПКМД 2I довольно распространена, особенно среди жителей Северной Европы. Недавние исследования показали, что больные с мутациями в этом гене составляют 6-38% случаев ПКМД. Остальные аутосомно-рецессивные формы ПКМД встречаются редко, и часто наблюдаются в изолированных группах населения.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» методом прямого автоматического секвенирования всей кодирующей последовательности проводится диагностика следующих форм ПКМД (LGMD1A, LGMD1B, LGMD1С, LGMD2А, LGMD2С, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F,  LGMD2К, LGMD2I, LGMD2М, LGMD2L). Данные формы выделены в таблице синим цветом.

Для  LGMD 2I типа описаны частые мутации с.826C>A, с.229С>T,  которые встречаются хотя бы на одной из хромосом более чем у 80% больных из РФ.

Для LGMD 2A типа описаны частые мутации с.550delA, с.598_612del15,  которые встречаются хотя бы на одной из хромосом более чем у 83% больных из РФ.

По литературным данным для LGMD 2D типа описаны частые мутации, характерные для больных из РФ: c.229C>T и c.271G>A.

По литературным данным для LGMD 2L типа описаны частые мутации, характерные для европейцев:  c.191dupA и c.2272C>T.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится анализ частых мутаций с.826С>A, с.229С>T и замены с.341С>T гена  FKRP, c.191dupA и c.2272C>T гена ANO5 и c.229C>T и c.271G>A гена SGCA ,  с.550delA и с.598_612del15 гена CAPN3.

Для гена CAPN3, обуславливающего развитие LGMD 2A типа, описано наличие «горячих экзонов», в которых выявляется более 85% мутаций (4, 5, 8, 10, 11, 12, 20, 21, 22 экзоны).

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» методом прямого автоматического секвенирования проводится анализ «горячих экзонов» гена CAPN3.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм ПКМД

Тип
заболе-
вания

OMIM

Тип
наследо-
вания

Ген/
локус

Белок

Отличительные черты

LGMD1A 159000 АД

TTID/

5q31

Миотилин В большинстве случаев заболевание дебютирует в интервале от 20 до 40 лет. Раньше и сильнее поражаются мышцы тазового пояса. Лицевая мускулатура всегда остается интактной. Особенностью этой формы заболевания является частое возникновение дизартрии, вследствии поражения мускулатуры гортани и глотки.
Заболевание прогрессирует медленно, приводя к инвалидизации больных лишь в позднем возрасте
LGMD1B 159001 АД

LMNA/

1q11-21

Ламин А/C Заболевание возникает в возрасте от 10 до 20 лет. Особенностью этой формы заболевания является значительное вовлечение в патологический процесс мышцы сердца. Показано, что кардиомиопатия, характеризующаяся нарушением проводимости и аритмиями, возникает у 2/3 больных.
LGMD1C 607801 АД

CAV3/

3р25

Кавеолин Заболевание возникает в возрасте 5-10 лет. Особенностью этой формы заболевания является частое возникновение у больных болезненных мышечных крампи, индуцированных физическими нагрузками. Отмечается значительная вариабельность клинических проявлений заболевания внутри семьи. Прогрессирование заболевания умеренное.
LGMD1E 602067 АД

DNAJB6/

7q36

Не известен Манифестирует в зрелом возрасте (20-60 лет) со слабости в проксимальной мускулатуре. Медленно прогрессирует. Мускулатура тазового пояса вовлечена сильнее, чем плечевого. Не характерны кардиомиопатия и легочная недостаточность. Не задействована лицевая мускулатура. Характерны дизартрии и дисфагии.
LGMD1F 608423 АД TNPO3/ 7q32.1-q32.2 Не известен Описана одна семья. Возраст начала заболевания различен: от первого года жизни до пятого десятилетия. Могут иметь дизморфии лица, дыхательную недостаточность и / или деформации позвоночника.
LGMD1G 609115 АД 4q21 Не известен Описана одна бразильская семья. Манифестирует в 30-40 лет. Медленно прогрессирует.
LGMD1H 613530 АД 3p25-p23 Не известен Описана одна семья из северной Италии. Манифестирует в 30-40 лет. Медленно прогрессирует.
LGMD2A 253600 АР

CAPN3/

15q15.1-21

Калпаин 3 Болезнь манифестирует в широком возрастном диапазоне от 2 до 40 лет (средний возраст 14 лет). Характерным и ранним признаком заболевания является гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника. У большинства больных отмечено возникновение контрактур, наиболее выраженных в голеностопных суставах, а также деформация грудной клетки, приводящая к возникновению дыхательных расстройств. Течение заболевания умеренно прогрессирующее, приводящее к инвалидизации во взрослом возрасте
LGMD2B 253601 АР

DYSF/

2р13,3-13.1

Дисферлин Дебют  в возрасте от 10 до 30 лет. Раннее вовлечение в процесс икроножных мышц, что проявляется затруднениями ходьбы на пятках. Показано, что заболевание может встречаться в двух клинических вариантах, наблюдаемых у членов одной и той же семьи - поясно-конечностная мышечная дистрофия и дистальная миопатия Миоши. Обычно медленно прогрессирует, инвалидизация наступает спустя 30 и более лет от начала заболевания
LGMD2C 253700 АР

SGCG/

13q12

Гамма-саркогликан Клинические проявления и характер прогрессирования заболевания практически полностью соответствуют таковым при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Первые признаки заболевания возникают в возрасте от 3 до 10 лет. Характерно возникновение псевдогипертрофий различных мышечных групп и прежде всего, икроножных мышц, контрактур в крупных суставах, сколиоза, гиперлордоза в поясничном отделе позвоночника и кардиомиопатии. Особенностью является нейросенсорная тугоухость, выявляемая в 60- 70% случаев. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к смерти больных до 20-летнего возраста.
LGMD2D 608099 АР

SGCA/

17q12-21.33

Адгалин Первые признаки заболевания появляются в возрасте от 2 до 15 лет. Клиническая картина практически полностью соответствует таковой при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Для большинства больных характерно появления лордоза в поясничном отделе позвоночника и псевдогипертрофий икроножных мышц. Кардиомиопатия возникает не часто. В большинстве случаев отмечается злокачественное, быстропрогрессирующее течение болезни, однако описаны и умеренно прогрессирующие формы. Показано, что тяжесть течения заболевания коррелирует с уровнем белка адгалина в биоптате мышечного волокна больного.
LGMD2E 604286 АР

SGCB/

4q12

Бета-
саркогликан
Заболевание возникает в возрасте от 2 до 10 лет и характеризуется быстро прогрессирующим, злокачественным течением. Особенностью проявления болезни является раннее возникновение выраженных псевдогипертрофий различных групп мышц, включая и мышцы языка.
LGMD2F 601287 АР

SGCD/

5q33

Дельта-саркогликан Заболевание дебютирует в возрасте от 2 до 7 лет с появления слабости и гипотрофий мышц тазового пояса. Особенностью заболевания является частое возникновение болезненных мышечных крампи. Заболевание имеет быстро прогрессирующее злокачественное течение, приводящее к ранней инвалидизации и гибели больных.
LGMD2G 601954 АР

TCAP/

17q11-q12

Телетонин Клинические проявления заболевания отличаются значительным разнообразием с наличием как внутрисемейного, так и межсемейного полиморфизма. Наиболее часто первые симптомы появляются в возрасте от 9 до 15 лет (средний возраст 12,5 лет). В большинстве случаев первые симптомы мышечной слабости возникают в дистальных отделах ног, что приводит к затруднению ходьбы на носках и по неровной поверхности. Характерно изменение походки по типу степпажа. Мышечная слабость распространяется в восходящем направлении, вначале на проксимальные отделы ног и тазовый пояс, затем на проксимальные отделы рук. Вовлечение в патологический процесс мышц плечевого пояса возникает в выраженных стадиях и наблюдается не у всех больных. Заболевание характеризуется умеренным прогрессированием, приводя к инвалидизации больного на 3-4 десятилетии жизни.
LGMD2H 254110 АР

TRIM32/

9q31-34.1

Не известен Впервые зарегистрировано и описано в высокоинбредной популяции Хаттеритов, однако уже зарегистрированы несколько больных из Евровы (Германия, Хорватия) .
Заболевание начинается в возрасте от 1 до 9 лет. У больных изменяется походка и появляются приемы миопата при подъеме из положения на корточках. Достаточно быстро в процесс вовлекается лицевая мускулатура и мышцы лопаток, придавая сходство заболеванию с лице-плече-лопаточной формой прогрессирующей мышечной дистрофии.
LGMD2I 607155 АР

FKRP/

19q13

Фукутин-
связанный
белок
Клинические проявления заболевания отличаются значительным разнообразием с наличием как внутрисемейного, так и межсемейного полиморфизма. Описаны как пациенты с ранним началом, тяжелым протеканием и быстрой инвалидизацией, так и началом до 40 лет и медленным прогрессированием.
LGMD2J 608807 АР TTN/ Титин Описана только среди финских пациентов.  Наиболее часто первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет. Болезнь прогрессирует медленно. Кардиомиопатия возникает не часто, лицевая мускулатура не затронута
LGMD2K 609308 АР

POMT1/

9q34.1

О-маннозил-
трансфераза-1
Описана в турецких и итальянских семьях.  Возраст манифестации от 1 до 6 лет.  Характеризуется наличием контрактур в большинстве случаев. Особенностью является наличие лицевых дисморфий. Иногда наблюдается умственная отсталость.
LGMD2L 611307 АР

ANO5/

11p12-p13

Не известен Дебют от 11 до 50 лет. Особенностью является атрофия четырехглавой мышцы бедра, наличие мышечных болей, слабость лицевой мускулатуры. Иногда встречаются нейрогенные изменения на ЭМГ.
LGMD2M 611588 АР

FKTN/

9q31

Фукутин Описано 2 семьи. Возраст манифестации от 4 до 6 месяцев. Первые симптомы – генерализованная мышечная слабость, гипотония, задержка моторного развития. На биопсии отсутствует альфа-дистрогликан. Умственное развитие в норме.
LGMD2N 254110 АР

POMT2/

14q24

   Описано 2 пациента с возрастом манифестации 1.5 и 5 лет. На момент обследования выявлялись увеличение КФК, гипертрофия икроножных мышц, умеренная мышечная слабость, дистрофические и воспалительные изменения на ЭМГ. Сознание и умственное развитие в норме.
LGMD2O 613157 АР

POMGNT1/

1p34

   Описано 2 пациента с возрастом манифестации 11 и 12лет. В одном из случаев показано быстрое прогрессирование, проксимальные мышцы поражены более, чем дистальные, в процесс вовлечены мышцы шеи. Возможно отсутствие рефлексов.
LGMD2Q 613723 АР

PLEC1/

8q24

   Описана одна турецкая семья. Пациент начал ходить в три года, имеет трудности при беге и ходьбе по лестнице. В 14 лет началось прогрессирование заболевания. Интеллект нормальный, нет вовлечения дыхательной и сердечной мускулатуры на момент исследования.
LGMD2R 615325 АР

DES/

2q35-q36

   Описана одна турецкая семья с 2 пораженными сибсами от кровнородственного брака. Возраст манифестации 15 (мужчина) и 27 (женщина) лет, медленное прогрессирование с инвалидизацией в 33 и 43 года соответственно.  Поражение нижнего пояса сильнее, чем верхнего.
LGMD 2S 615356  АР

TRAPPC11/

4q35

   Описаны одна сирийская семья и 2 семьи Хаттеритов с пораженными детьми от близкородственных браков. Показано как начало задержки психомоторного развития и хореиподобные движения, увеличение уровня КФК и мышечная слабость в раннем возрасте, так и поздняя манифестация (16-26 лет в сирийской семье).

 Синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в ООО «Центр Молекулярной Генетики». 

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

 Публикации по теме раздела

Мышечная дистрофия поясноконечностная

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск частых мутаций в генах CAPN3, FKRP, ANO5, SGCA 4 600 14
Поиск мутаций в генах CAPN3, DMD, EMD, SGCG, SGCA, SGCB,SGCD, TCAP, FKRP, POMT1, ANO5, FKTN, ISPD, LMNA, CAV3 (кровь с ЭДТА) 29 000 60
Поиск мутаций в "горячих" участках гена CAPN3 9 000 21
Поиск мутаций в гене CAPN3, кроме "горячих" участков 22 000 30
Поиск мутаций в гене FKRP 5 700 21
Поиск мутаций в гене LMNA 15 000 21
Поиск мутаций в гене CAV3 4 300 21
Поиск мутаций в гене MYOT 13 500 21
Поиск мутаций в гене FKTN 18 000 21
Поиск мутаций в гене SGCA 9 000 21
Поиск мутаций в гене SGCB 9 000 21
Поиск мутаций в гене SGCG 12 000 21
Поиск мутацй в гене SGCD 13 500 21
Поиск выявленных в данной семье мутаций у родственника 4 000 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14
Измерение уровня КФК 300 14