Миллера-Дикера синдром

Синдром Миллера-Дикера (синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера OMIM 247200) – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное делецией генов локуса 17p13.3 (размер критического региона около 350-400 килобаз). Делеция локуса 17p13.3 приводит к нарушению миграции нейронов и в основном возникает de novo (образуется кольцевая хромосома, либо происходит делеция концевого участка короткого плеча), однако она может наследоваться от родителя со сбалансированной реципрокной транслокацией. Делеции всего гена PAFAH1B1 (другое название LIS1), лежащего в этом локусе, его отдельных экзонов и точковые мутации в нем приводят к развитию изолированной лиссэнцефалии. Формирование специфического фенотипа и более тяжелого течения заболевания при синдроме Миллера-Дикера связано с делецией более протяженного участка хромосомы, захватывающей несколько генов, в частности ген YWHAE, лежащий рядом с геном PAFAH1B1. Описаны случаи делеции только гена YWHAE. При этом у больных формируется фенотип, как при синдроме Миллера-Дикера (задержка роста, черепно-лицевые аномалии, задержка умственного развития), однако наблюдаются иные аномалии развития мозга, среди которых наиболее частыми являются расширение пространств Вирхова-Робина, мальформация Киари I, аномалии мозолистого тела. Описано также несколько случаев дупликации локуса 17p13.3, что также приводило к развитию синдрома Миллера-Дикера. Популяционная частота заболевания неизвестна.

Клиническими признаками синдрома Миллера-Дикера являются: классическая лиссэнцефалия (пахигирия или агирия), агенезия или гипоплазия мозолистого тела, расширение желудочков мозга, микроцефалия, морщинистая кожа в области межбровья и фронтального шва, выступающий затылок, высокий лоб, суженный в височных областях, низко посаженные уши, монголоидный разрез глаз, гипертелоризм, «карпий рот» - длинная тонкая верхняя губа с опущенными уголками, короткий вздернутый нос, маленький подбородок, врожденные пороки сердца, почек, крипторхизм, задержка роста, мышечная гипотония, сменяющаяся спастичностью и опистотонусом, тяжелая умственная отсталость с эпилептическими приступами. Продолжительность жизни резко снижена, больные умирают в раннем детстве. При гистологическом исследовании коры мозга обнаруживают гетеротопию нейронов. Кора утолщена и содержит не 6, а 4 слоя нейронов, ее развитие соответствует 3-4 месяцам внутриутробного развития плода.

В Центре Молекулярной Генетики методом количественной MLPA проводится поиск делеции / дупликации локуса локуса 17p13.3 и прямое автоматическое секвенирование гена PAFAH1B1.

Миллера-Дикера синдром