Липодистрофия семейная частичная

Семейная частичная липодистрофия представляет собой редкое наследственное заболевание жировой ткани.  Основными отличительными особенностями по сравнению с врожденными генерализованными липодистрофиями являются нормальное распределение жировой ткани у больных с рождения и прогрессирующая избирательная потеря жировой ткани в детском и юношеском возрасте с локализацией как правило в конечностях и туловище.

Пациенты с семейной частичной липодистрофией характризуются уменьшенной подкожной жировой клетчаткой как в конечностях, так и в туловище, но при этом могут иметь выраженное накопление жировой ткани в области шеи, на лице, во внутрибрюшинном пространстве. Данный диагноз должен быть заподозрен у лиц с инсулиновой резистентностью, манифестирующей в раннем возрасте, имеющих черный акантоз,  раннее начало сахарного диабета и тяжелую гипертриглицеридемию.

Выделяют шесть типов семейной частичной липодистрофии. (Таб. 4)

Таблица 4. Семейные частичные липодистрофии

Семейная частичная липодистрофия, тип 1 (тип Кобберлинга) наименее распространена. Возраст начала  и тип наследования до конца не выяснены. При данном типе заболевания жировая ткань уменьшена только в конечностях. Больные имеют нормальное распределение жировой ткани в области шеи и на лице, а также на туловище. Однако в области туловища может наблюдаться даже повышенное скопление жировой ткани.

Семейная частичная липодистрофия, тип 2 (тип Данниган).

При этой форме липодистрофии пациенты имеют нормальное жировое распределение в раннем детстве, но с началом половой зрелости подкожная жировая ткань постепенно исчезает с верхних и нижних конечностей, туловища и ягодичной области, приводя к мышечной гипертрофии с видимыми на поверхности венами. Одновременно жировая ткань накапливается на лице и шее, образуя двойной подбородок и непропорционально жирную шею. Жировая ткань также может накапливаться в подмышечных впадинах, половых губах и внутрибрюшной области. Редко встречаются пигментный акантоз и гирсутизм. У пациентов в возрасте 20 лет может развиться  инсулин зависимый  диабет: характерны гипергликемия,  дислипидемия. Патологический фенотип более выражен у женщин. У больных высок риск атеросклероза, гипертонии, болезни коронарных артерий (стенокардия, инфаркт миокарда), стеноза периферических сосудов.

Тип наследования аутосомно-доминантный. Ген ядерных ламинов A и C (LMNA), ответственный за семейную частичную липодистрофию, тип 2 (тип Данниган), состоит из 12-ти экзонов (локус 1q21-22). Более чем в 80% случаев мутации, приводящие к развитию липодистрофии, локализованы в экзоне 8, в позициях 465 (G465D), 482 (R482W/Q/L/G) и 486 (K486N/T). В редких случаях встречаются мутации в экзоне 11 – R582H и R584H.

Семейная частичная липодистрофия, тип 3 обусловлена мутациями в гене PPARG, локализованном на хромосоме 3 в локусе 3p25 и кодирующем белок PPAR? (peroxisome proliferator activator receptor gamma) - ключевой фактор транскрипции, вовлеченный в дифференцировку адипоцитов. Тип наследования аутосомно-доминантный. Пациенты с мутациями в гене PPARG характеризуются более мягким вариантом липодистрофии по сравнению с липодистрофией типа Данниган.  Заболевание манифестирует во второй декаде жизни.  Отсутствие подкожной жировой клетчатки у таких больных наиболее выражено в дистальных отделах конечностей.

Причиной семейной частичной липодистрофии, тип 4 являются мутации в гене PLIN1, локализованном на хромосоме 15 в локусе 15q26. Тип наследования аутосомно-доминантный. Продукт гена – перилипин, является основным белком, покрывающим липидные капли в адипоцитах. Перилипин необходим для формирования и созревания липидных капель, а также хранения триглицеридов и высвобождения жирных кислот из этих жировых капель. Больные с семейной частичной липодистрофией, тип 4  характеризуются выраженной потерей жировой ткани в нижних конечностях и в ягодичной области, тяжелой дислипидемией и инсулин-резистентным сахараным диабетом.

Семейная частичная липодистрофия, тип 5 вызвана мутациями в гене AKT2. Ген локализован в локусе 19q13.2, кодирует фосфоинозитид-зависимую серин/треонин киназу, которая экспрессирует в преимущественно инсулин-чувствительных тканях и вовлечена в систему передачи инсулин-рецепторного сигнала. Тип наследования аутосомно-доминантный. На сегодняшний день в гене AKT2 описана одна миссенс-мутация p.Arg274His (семейный случай). Клинически заболевание характеризуется липодистрофией, сахарным диабетом и инсулин-резистентностью. Локализация потери жировой ткани не определена.

Выделяют семейную частичную липодистрофию, тип 6 с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание обуславливается мутациями в гене CIDEC. Продукт гена – Cidec/Fsp27 – белок липидных капель, экспрессирующийся в основном в адипоцитах. Он необходим для формирования нормальных однополостных липидных капель.  В гене описана одна мутация p.E186X, выявленная в гомозиготном состоянии у 19-тилетней пациентки из Эквадора.

Синдромальные формы липодистрофий

Так же описаны липодистрофии, ассоциированные с различными синдромами, характеризующимися множественными клиническими проявлениями. Наиболее известные из них – это мандибулоакральная дисплазия и SHORT-синдром (сокращение от «Short stature, Hyperextensibility of joints and/or inguinal hernia, Ocular depression, Reiger anomaly and Teething delay»), генетические причины которого остаются неизвестными.

В Центре Молекулярной Генетики разработана ДНК-диагностика семейной частичной липодистрофии, тип 2 (тип Данниган), методом прямого автоматического секвенирования  последовательности экзона 8 гена LMNA. Кроме того возможен поиск мутаций во всей кодирующей последовательности гена.

Липодистрофия семейная частичная