Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина

OMIM 261640

ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Гиперфенилаланинемия (ГФА) – группа гетерогенных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, вызванных нарушением синтеза или регенерации тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора в реакции гидроксилирования фенилаланина, тирозина и триптофана.

Нарушение метаболизма фенилаланина также встречается при дефиците фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), принимающего участие в процессе превращения фенилаланина в тирозин. Мутации в гене PAH, кодирующий фенилаланингидроксилазу, приводят к наиболее частому врожденному нарушению метаболизма аминокислот среди европейцев –фенилкетонурии.

Ген

Локус

Форма ГФА

Белок

PTS

11q22.3-23.3

ВН4-дефицитная ГФА типа А

6-пирувоилтетрагидроптерин синтетаза

GCH1

14q22.2

ВН4-дефицитная ГФА типа В

ГТФ циклогидролаза I

QDPR

4p15.32

ВН4-дефицитная ГФА типа С

Дигидроптеридинредуктаза

PCBD1

10q22.1

ВН4-дефицитная ГФА типа D

Птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза

SPR

2p13.2

ДОФА-зависимая дистония

Сепиаптерин редуктаза

DNAJC12

10q21.3

ГФА без дефицита ВН4

DNAJC12

 

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина А типа

OMIM 261640

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа А (HPABH4A) – наследственное заболевание c аутосомно-рецессивным типом наследования. Обусловлено недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Основные клинические проявления схожи с проявлениями болезни Паркинсона, что свидетельствует о нехватке допамина в базальных ганглиях. Признаки экстрапирамидной недостаточности включают постуральную нестабильность, гипокинезию, трудности походки, гиперсаливацию из-за нарушения глотательных функций, и затрудненное вращение глаз. Существуют две различных формы недостаточности 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы: первая, более частая (80%), - тяжелая центральная (типичная) форма, которая сопровождается резким снижением содержания биогенных аминов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), определяемых измерением метаболитов серотонина и катехоламинов в ЦСЖ. Пациентам с данной формой обычно требуется комбинированное лечение предшественниками нейромедиаторов и BH4. Вторая, редкая, умеренная периферийная (нетипичная) форма дефицита PTPS, сопровождается нормальным содержанием медиаторов и умеренной ГФА. Эти пациенты нуждаются в монотерапии BH4, чтобы поддерживать нормальные плазменные уровни ФА.

Молекулярно-генетической причиной HPABH4A являются мутации в гене PTS, расположенном на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина B типа

OMIM 233910

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа В (HPABH4В) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Дефицит тетрагидробиоптерина, вызванный недостатком ГТФ циклогидролазы I – очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание (на сегодняшний день в мировой литературе описано около 20 случаев), связано с недостаточностью фермента ГТФ циклогидролазы I, участвующего в превращении ГТФ в тетрогидробиоптерин. Клинические проявления заболевания начинаются уже в неонатальном периоде проблемами вскармливания. Заболевание характеризуется тяжелыми нарушениями психомоторного развития, тяжелой мышечной гипотонией мышц тела и гипертонией мышц конечностей, затруднением вращения глаз, конвульсиями, частыми эпизодами гипертермии. Лечение дофамином снимает неврологическую симптоматику, но не предотвращает развитие энцефалопатии.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене GCH1, расположенном на длинном плече 14 хромосомы в регионе q22.2.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина C типа

OMIM 261630

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа C (HPABH4C) - наследственное заболевание, связанное с дефицитом фермента дигидроптеридинредуктазы (DHPR), участвующего в процессе регенерации тетрогидробиоптерина. Клинические проявления HPABH4C включают нарушение психомоторного развития, гипотонию, миоклоническую эпилепсию, микроцефалию, гиперсаливацию, лихорадки. Особенностями HPABH4C являются гибель нейронов, кальцификация и анормальная васкуляризация в центральной коре, белом веществе, базальных ганглиях и талямусе, а также нарушение метаболизма фолатов. Для лечения HPABH4C необходимо комбинирование диеты с пониженным содержанием ФА и введением медиаторов, например, L-ДОФА, 5-окситриптофана. Без лечения больные погибают в раннем возрасте.

Тип наследования HPABH4C – аутосомно-рецессивный. Заболевание связано с мутацией в гене QDPR. Ген локализован на хромосоме 4p15.3.

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина D типа

OMIM 264070

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрогидробиоптерина типа D (HPABH4D) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фермента птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы. Данное заболевание характеризуется незначительным проходящим повышением ФА в крови, выявляемом на скрининге. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, у пациентов отмечается нормальное психомоторное развитие. В некоторых случаях может наблюдаться проходящий неврологических дефицит в младенчестве. Также, во время полового созревания может отмечаться развитие неаутоимунного сахарного диабета и гипомагниемии. Основным отличием данного заболевания от других ВН4-дефицитных форм ГФА является примаптеринурия, характеризующаяся выделением 7-биоптерина (примаптерина) с мочой.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене PCBD1, расположенном на коротком плече 2 хромосомы в регионе q22.1.

ДОФА-зависимая дистония

OMIM 612716

ДОФА-зависимая дистония – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание. Возникает из-за нарушения синтеза ВН4, вызванного дефицитом сепиаптерин редуктазы. При этом возникает дефицит допамина и серотонина в центральной нервной системе. Клинически, у больных людей наблюдается L-DOPA-зависимое суточные колебания двигательных расстройств, обычно связанное с задержкой когнитивных функций и тяжелой неврологической дисфункцией. Неврологические проявления при ДОФА-зависимой дистонии схожи с таковыми при других ВН4-дефицитных ГФА. Единственное отличие заключается в отсутствии гиперфенилаланинемии.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене SPR, расположенном на длинном плече 10 хромосомы в регионе р13.2.

Гиперфенилаланинемия без дефицита ВН4

OMIM 617384

Гиперфенилаланинемия без дефицита ВН4 (HPANBH4) - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повышенным уровнем фенилаланина в сыворотке, которое обычно выявляется при скрининге новорожденных. Клиническая картина представлена сильно варьирующими неврологическими дефектами, включая нарушения движений и умственную отсталость. В лабораторном анализе наблюдается дефицит допамина и серотонина в спинномозговой жидкости и нормальный метаболизм BH4. Отмечено, что лечение предшественниками нейротрансмиттеров может привести к клиническому улучшению или даже предотвратить неврологические дефекты, если начинать в младенческом возрасте.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене DNAJC12, расположенном на длинном плече 10 хромосомы в регионе р21.3. Данный ген кодирует белок семейства шаперонов HSP40 – DNAJC12, который участвует в восстановлении молекулы ФАГ в процессе гидролиза АТФ.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая диагностика всех известных типов гиперфенилаланинемии, которая основана на поиске мутаций в генах PAH, PTS, GCH1, QDPR, PCBD1, SPR, DNAJC12 методом секвенирования всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соединений данных генов

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в генах PAH, PTS, QDPR, GCH1, PCBD1, SPR, DNAJC12 (кровь с ЭДТА) 29 000 60
Поиск выявленных в данной семье мутаций у родственника 4 000 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14