Прогерия Хатчинсона-Гилфорда

Прогерия — редкое наследственное заболевание, проявляющееся преждевременным и ускоренным старением организма. Выделяют детскую прогерию, синдром Хатчинсона (Гатчинсона)-Гилфорда (HUTCHINSON-GILFORD PROGERIA SYNDROME; 176670) и прогерию взрослых, синдром Вернера (WERNER SYNDROME; 277700). Чаще всего детская прогерия встречается спорадически, однако, описано несколько семей с больными сибсами, в том числе от кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования. Случаи повторного рождения больных детей у здоровых родителей также можно объяснить гонадным мозаицизмом. Популяционная частота детской прогерии один на 4–7 миллионов новорожденных (встречается у обоих полов в равной степени).

К настоящему времени во всем мире описано около 100 случаев заболевания детской прогерией. При этом большая часть пострадавших детей принадлежит к белой расе. Известен лишь один ребенок негроидной расы, которого поразила эта страшная болезнь.

Возрастом начала прогерии Хатчинсона-Гилфорда считают 1-2 года, но возможен и более ранний дебют. Больные имеют характерный внешний вид: низкий рост, относительно большую голову и уменьшенную лицевую часть черепа, небольшой тонкий клювовидный нос («птичье» лицо), микрогнатию, экзофтальм, тотальную алопецию, оттопыренные уши. Частыми симптомами являются: алопеция (врожденная или начинается до полутора лет, сопровождается разрушением волосяных фолликулов); истонченная с первых месяцев жизни кожа, выбухающие вены на волосистой части головы; врожденные или возникающие в грудном возрасте склеродермоподобные уплотнения внизу живота, на бедрах, ягодицах; очаговая гиперпигментация открытых участков тела, усиливающаяся с годами. Гипоплазия ногтей. Ногти ломкие, желтоваты, утолщенные, выпуклые (симптом часовых стекол). Подкожная жировая клетчатка атрофируется с раннего детства, дольше сохраняется на щеках и лобке (вес больных обычно не превышает 20кг). С 1-2 лет развивается фиброз околосуставных тканей; контрактура локтевых и коленных суставов придает больному «позу всадника». Характерны гипоплазия, дисплазия и дегенеративные изменения скелета; позднее прорезывание молочных и постоянных зубов; скученность зубов; адентия и гиподонтия; множественный кариес. Уже с пяти лет у пораженных детей развивается распространенный атеросклероз, особенно аорты, коронарных и брыжеечных артерий; в более позднем возрасте могут появиться шумы в сердце и гипертрофия левого желудочка.

Ранний атеросклероз сокращает продолжительность жизни, основная причина смерти – инфаркт миокарда. Известен случай ишемического инсульта.

Продолжительность жизни при детской прогерии от 7 до 27 лет, т.е. в среднем 14,2 года. Известен только один случай пациента, пережившего 27-летний рубеж, — японец, описанный Огихарой и другими в 1986 году и проживший 45 лет.

По уровню умственного развития дети с прогерией Хатчинсона-Гилфорда не уступают сверстникам, а часто и опережают их.

Молекулярно-генетическая причина прогерии Хатчинсона-Гилфорда – мутации гена LMNA, локализованного в сегменте 1q21.1 и кодирующего преламин А, который является предшественником  зрелых форм ламинов А и С, образующихся в процессе  сложной посттрансляционной модификации. Ламины А и С образуют параллельные суперскрученные димеры, которые, полимеризуясь, формируют волокнистую сеть на нуклеплазматической стороне внутренней ядерной мембраны и, таким образом, участвуют в создании «внутреннего каркаса» клеточных ядер. Все мутации в гене ламинов А/С, приводящие к возникновению этого синдрома, нарушают процесс сплайсинга в области 3` конца гена LMNA, что приводит к нарушению процессинга преламина А и его накоплению в клетке. Ряд авторов предлагают называть этот мутантный преламин «прогерином». В клетках больных прогерией ядерные оболочки сморщиваются, ядра приобретают неправильную форму. Такие клетки не могут нормально делиться. В результате организм не только перестает расти, но и теряет способность заменять отмирающие клетки новыми, что и приводит к ускоренному старению.

Наличие мутаций в гене ламинов А/С в гетерозиготном состоянии обнаружено также у нескольких больных с клиническими проявлениями синдрома Вернера (Chen L. с соавт). Однако, в большинстве случаев синдром Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями в гене RECQL2.

В Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-диагностика прогерии Хатчинсона-Гилфорда, основанная на поиске мутаций методом прямого автоматического секвенирования всей кодирующей последовательности и прилегающих интронных областей гена LMNA.

Прогерия Хатчинсона-Гилфорда