Синдром Дауна

OMIM 190685

Синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21, Down Syndrome) – одно из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1 на 700-800 новорожденных и не зависит от пола.

Для больных с синдромом Дауна характерны следующие внешние признаки: брахицефалия (аномальное укорочение черепа), плоский затылок, плоское лицо, эпикантус (вертикальная кожная складка у внутреннего угла глаза, характерная для монголоидной расы), приоткрытый рот, толстые губы, широкий плоский язык, который часто высунут наружу, короткий нос с плоской переносицей, скошенный узкий лоб, маленькие уши с приросшей мочкой, пигментные пятна по краю радужки (пятна Брушфильда), кожная складка на шее (у новорожденных), рост, как правило, ниже нормы. Кроме того, наблюдаются изменения конечностей (их укорочение, расширение кистей и стоп, укорочение пальцев за счет недоразвития средних фаланг, клинодактилия мизинца, на ладонях одна поперечная складка), отмечаются изменения со стороны сердечно-сосудистой (сочетанные, множественные, врожденные пороки сердца, аномалии крупных сосудов), дыхательной, пищеварительной (стеноз кишечника, мегаколон, атрезия прямой кишки и ануса), эндокринной системы (врожденный гипотиреоз), нарушения зрения (врожденная катаракта, глаукома, косоглазие), слуха. Интеллект больных синдромом Дауна снижен до уровня умеренной умственной отсталости. Коэффициент интеллектуального развития (IQ) варьирует между 20 и 75. Даже у взрослых больных умственное развитие не превышает уровень нормального семилетнего ребенка.

Причиной развития болезни Дауна является утроение всей хромосомы 21 (около 95% случаев синдрома Дауна) или ее критической области - 21q22 - (около 5% случаев). В последнем случае происходит транслокация дополнительной копии этого участка на другую хромосому (чаще всего на 14 или 21). Трисомия по хромосоме 21 является частным случаем анеуплоидии – наличия в геноме набора хромосом, отличного от стандартного для данного вида и некратного ему. Трисомия хромосомы 21 обычно вызвана нерасхождением хромосом при формировании половых клеток родителя (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребенок получает от матери (примерно в 90% случаев) или от отца (примерно в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому. В этом случае все клетки организма ребёнка будут нести аномалию. В том случае, когда нерасхождение хромосом возникает при делении какой-либо клетки зародыша, наблюдается мозаичный вариант синдрома Дауна (2-4% случаев). Клинические проявления при этом, как правило, менее выражены и определяются  степенью мозаицизма, однако при проведении пренатальной диагностики возникают определенные сложности.

Риск рождения ребенка с синдромом Дауна зависит от возраста родителей. Показано, что с возрастом родителей процесс деления и созревания половых клеток становится менее точным, в частности, увеличивается риск нерасхождения хромосом, чем и объясняется увеличение риска рождения детей с хромосомными нарушениями. Для женщин в возрасте до 25 лет вероятность рождения больного ребенка равна 1/1400, до 30 – 1/1000, в 35 лет риск возрастает до 1/350, в 42 года – до 1/60, а в 49 лет – до 1/12. Тем не менее, поскольку молодые женщины в целом рожают гораздо больше детей, большинство (80%) всех детей с синдромом Дауна в действительности рождены женщинами в возрасте до 30 лет. По последним данным возраст отца, особенно если он превышает 42 года, также увеличивает риск возникновения синдрома Дауна у ребенка.

Возможно пренатальное  (дородовое) выявление болезни Дауна. В настоящее время в России пренатальная диагностика синдрома Дауна включает в себя два этапа. На первом этапе, на сроке беременности 11-13 недель, проводится скрининг, который на основании специфических признаков УЗИ (толщина воротникового пространства, размер носовой кости плода и др.) в комплексе с биохимическим анализом уровня определенных белков в крови беременной женщины (свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (pregnancy associated plasma protein-A, РАРР-А)), с учетом ее возраста, позволяет рассчитать для нее риск рождения больного ребенка. Однако эти методы не позволяют поставить точный диагноз, и в результате проведенного скрининга лишь формируется группа риска беременных с повышенной вероятностью рождения больного синдромом Дауна. На втором этапе в группе риска проводится инвазивная процедура для получения плодного материала, необходимого для точного проведения анализа на синдром Дауна. В зависимости от срока беременности это может быть биопсия ворсин хориона (8-12 недели), амниоцентез (14-18 недели) или кордоцентез (на более поздних сроках). В полученных образцах ткани плода проводится определение хромосомного набора.

"Золотым стандартом" выявления хромосомных нарушений во всем мире долгое время являлся и продолжает оставаться метод кариотипирования с дифференциальной окраской хромосом. Этот метод позволяет анализировать кариотип в целом и определять крупные (не менее 5-10 млн пар нуклеотидов) хромосомные перестройки. Однако у него существует ряд ограничений, таких как трудоемкость, длительность (1-2 недели), высокие требования к квалификации и опыту специалиста, проводящего исследование, а также, в ряде случаев, технические проблемы (недостаточное количество и качество исследуемого материала, отсутствие митозов или роста культуры).

Этих недостатков лишен метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР), который все более широко применяется для диагностики анеуплоидий, в том числе и синдрома Дауна. Этот метод обладает достоверностью, сравнимой с достоверностью стандартного кариотипирования, является более быстрым, дешевым, менее требовательным к количеству и качеству материала (поскольку не связан с ростом культуры клеток) и позволяет одновременно анализировать большое число образцов. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода. При проведении дородовой диагностики синдрома Дауна, кроме материала плода, необходимо предоставлять биологический материал матери для того, чтобы исключить возможность получения ложноотрицательного результата из-за неправильного забора плодного материала.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика синдрома Дауна (в том числе и пренатальная) методом КФ-ПЦР.