Нейросенсорная несиндромальная тугоухость, глухота

OMIM 220290

 Что такое наследственная тугоухость?

Наследственная тугоухость - нарушение слуха, наследуемое в семье, имеющей в предшествующих поколениях случаи тугоухости. Причиной глухоты является наследование измененных генов.
Вероятно, Вы уже знаете, что гены являются носителями наследственной информации, которая определяет развитие всего живого. Все гены несут информацию, необходимую для развития целого организма из одной оплодотворенной яйцеклетки. Каждый ген в отдельности отвечает за образование определенного белка. Белки строят весь организм. Все мы получаем по две копии каждого гена одну от матери другую от отца. Таким образом, каждый человек имеет два варианта одного и того же гена. Ряд генов в организме отвечает за образование и работу органа слуха. В общей сложности таких генов не менее 100. Не удивительно, что согласно данным последних исследований более 50% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости связаны с наследственными причинами.
Считается, что каждый восьмой житель Земли является носителем одного из генов, вызывающих рецессивную тугоухость.

Какой тип наследственной тугоухости наиболее часто встречается?

Около 75% всех случаев наследственной тугоухости относятся к рецессивным несиндромальным нарушениям слуха (РННС) или рецессивной несиндромальной тугоухости.

При рецессивном типе наследования ребенок получает от каждого из родителей один и тот же вариант гена, который вызывает данную форму нарушения слуха . «Рецессивный» ген проявляется лишь в паре с другим таким же геном и вызывает тугоухость.При этом родители ребенка не страдают нарушением слуха, так как они имеют один нормальный вариант данного гена в паре генов, полученных от своих родителей. Тем не менее, они являются носителями гена рецессивной несиндромальной глухоты. Таким образом, у ребенка может быть нарушение слуха, тогда как его родители и все другие родственники могут иметь нормальный слух в любом возрасте.
Под несиндромальной формой тугоухости понимают то, что снижение слуха не сопровождается другими признаками или заболеваниями других органов и систем, которые передавались бы по наследству вместе с глухотой, что имеет место при синдромальных формах тугоухости (например, синдром Пендреда, рецессивный синдром, характеризующийся сочетанием нарушения слуха и нарушения функции щитовидной железы).
Аутосомно-доминантные формы несиндромальной тугоухости встречаются относительно редко, и составляют не более 25% всей несиндромальной глухоты. При доминантных формах достаточно одной измененной копии гена для того, чтобы заболевание проявилось. В таких случаях, как правило, у ребенка с тугоухостью болен один из родителей, однако возможно и возникновение новой мутации. Одна из форм аутосомно-доминантной тугоухости (DFNA10, #601316) развивается в результате мутаций в гене EYA4.

Каким образом ребенок получает тугоухость?
Итак, каждый из нас получает половину наших генов от отца и другую половину от матери. Какой ген из родительской пары генов мы получаем - явление чисто случайное.
Время от времени воздействие каких-либо факторов может вызывать изменение гена. Генетики называют это изменение мутацией. Многие люди и не подозревают о том, что они являются носителями измененных генов. Данные изменения, однажды возникнув, передаются по наследству из поколения в поколение. Большинство мутаций не влияют на состояние организма, но иногда некоторые из них в силу ряда причин проявляют свое действие. Одной из причин является встреча двух носителей одного и того же измененного гена. Они могут стать родителями ребенка с рецессивной несиндромальной глухотой. Этот ребенок получает измененный ген от каждого из родителей и таким образом, будет иметь две копии измененного гена. Только в данном случае из-за отсутствия нормального варианта гена мутация проявляет свое действие. Для такой родительской пары риск рождения ребенка с врожденной несиндромальной глухотой составляет 25%. Дети с нормальным слухом в данном браке могут родиться в 75% случаев, причем одни могут быть со здоровым генотипом, а другие носителями тугоухости, как и родители.

Брак двух слышащих родителей, носителей тугоухости.
Самым значимым для развития тугоухости оказался ген коннексина-26 (GJB2). Только одно изменение в этом гене, которое обозначается как мутация 35delG, отвечает за 51% всех случаев врожденной и ранней детской тугоухости. Известны и другие изменения в этом гене. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в нашей стране каждый 46 житель является носителем мутации 35delG. Поэтому, как это ни печально, вероятность встречи носителей измененного гена достаточно высока.

Какая польза ожидается от идентификации генов, приводящих к РННС?.
Это – возможность точного определения причин тугоухости в данной семье, от этого будет зависеть способ лечения нарушения слуха. Также появляется возможность установить гетерозиготное носительство мутации у родителей больного и провести пренатальную  ДНК-диагностику заболевания у плода на раннем сроке беременности (9-11 недель)

  В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики аутосомно-рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости (DFNB1A, OMIM 220290) возможно определение наличия у пациента шести наиболее часто встречающихся мутаций в гене GJB2 (c.35delG, c.-23+1G>A (IVS1+1G>A), c.313_326del14, c.235delC, c.167delT и p.Glu120del), составляющих 95% от общего числа поврежденных GJB2-аллелей в Российской Федерации; а также секвенирование кодирующей последовательности гена GJB2 в случае, когда наиболее частые мутации не обнаружены. Применяемый подход позволяет выявлять более 99% мутаций в гене GJB2.

В неcкольких странах Западной Европы и Азии описаны случаи дигенного наследования тугоухости, при котором у пациента выявляются одновременно мутации в гене GJB2 и в генах GJB6 либо GJB3 в компаунд-гетерозиготном состоянии. При этом наиболее часто обнаруживаются 2 протяженные делеции в гене GJB6: 309-kb del и 232-kb del, составляющие до 2% мутаций в локусе DFNB1A. Кроме того известно несколько доминантных мутаций в генах GJB6 и GJB3. Для диагностики таких редких случаев тугоухости в Центре Молекулярной Генетики проводится анализ как одной из наиболее частых делеций в гене GJB6 (309-kb del), так и поиск редких мутаций в генах GJB6 и GJB3 методом секвенирования кодирующей области данных генов.  

Нами разработан набор для регистрации наиболее частой мутации в гене GJB2 - 35delG при наследственной нейросенсорной тугоухости методом ПЦР. Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Публикации по теме раздела