Цистиноз нефропатический

Цистиноз классифицирован как болезнь лизосомного накопления. В лизосомах цистин дислоцируется на мембране в связанном с кислой фосфотазой виде. У больных свободный цистин непрерывно накапливается в лизосомах, в конце концов приводя к образованию внутриклеточных кристаллов по всему телу.

Впервые заболевание было описано 1903 году Abderhalden, затем в 1930-х годах одновременно Фанкони в Швейцарии, де Тони в Италии, и Дебре во Франции описали маленьких детей с почечной глюкозурией, протеинурией, ацидозом и гипофосфатемический рахитом. В настоящее время это расстройство называют синдромом де Тони-Дебре-Фанкони, или просто синдром Фанкони. Цистиноз является наиболее частой причиной возникновения синдрома Фанкони.

Цистиноз – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CTNS (ОMIM: 606272).

Ген цистинозина, протяженностью 23 т.п.н, расположен на коротком плече 17 хромосомы (17p13.1), содержит 12 экзонов. Белок цистинозин состоит из 367 аминокислот, включает 7 трансмембранных доменов и 8 потенциальных сайтов гликозилирования. Предполагается, что функцией цистинозина является транспорт цистина из лизосомы в плазму.

На сегодняшний день, в базе HGMD описано 120 различных мутаций в гене CTNS, но наиболее распространенной является делеция 57257 нуклеотидов в области 1 - 10 экзонов, которая обнаруживается в гомозиготном состоянии примерно у 50% пациентов североевропейского происхождения (или 75% всех исследованных аллелей). Причиной высокой частоты данной мутации в Европе является эффект основателя. Распространилась она, по-видимому, из Германии. В свою очередь в Италии данная мутация выявляется только у 17% больных, тогда как у 18% находят мутацию сайта сплайсинга c.681+1G>A, а у 19% миссенс-мутацию c.1015G>A. 

Различают 3 типа заболевания в зависимости от возраста манифестации и степени выраженности клинических проявлений. Наиболее тяжело протекает классическая инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800), манифестирующая на первом году жизни и приводящая без лечения к терминальной уремии в детском возрасте. Данная форма обуславливает до 95% всех случаев. Позднее были опубликованы наблюдения и за более легкими случаями болезни. Ювенильная, или промежуточная, форма (OMIM 219900) имеет ту же клинику, но манифестирует в подростковом возрасте и характеризуется заметно меньшей скоростью прогрессии. Взрослая, или “доброкачественная”, форма цистиноза (OMIM  219750) проявляется поражением глаз с развитием фотофобии без признаков вовлечения других органов. При этом варианте болезни кристаллы цистина откладываются только в роговице и костном мозге.

Пациенты с ювенильной и взрослой формой заболевания как правило имеют одну «тяжелую» мутацию, приводящую к отсутствию белкового продукта и одну «мягкую», таким образом, часть транспортной функции цистинозина сохраняется.

Как и в случае со многими болезнями лизосомального накопления, начальные проявления цистиноза обычно появляются через несколько месяцев после рождения. Чаще всего на втором полугодии жизни ребенка из-за дисфункции почечных канальцев теряется способность к обратному захвату небольших молекул, что приводит к чрезмерной потере с мочой низкомолекулярных белков, глюкозы, аминокислот (аминоацидурия), фосфатов, кальция, магния, натрия, калия, бикарбонатов, карнитина, воды и др. На данном этапе цистиноз необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как тирозинемия, болезнь Вильсона, синдром Лоу, галактоземия, позже с синдромом Барттера, сахарным диабетом и несахарным почечным диабетом (Таблица 1).

Полиурия, с суточной экскрецией от 2 до 6 литров мочи (<300 мОсм на литр), может привести к стойкому энурезу или даже смерти от обезвоживания и электролитных нарушений. Фосфатурия приводит к гипофосфатемическому рахиту, с характерными расширениями метафизов, рахитическими четками, вальгусной деформации коленных суставов, неспособности ходить и повышенному уровню щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Гипокалиемия (в ряде случаев ниже 2,0 mEq/l) может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Потеря карнитина может быть причиной мышечной слабости. У взрослых больных наблюдается прогрессирующая потеря мышечной массы, периферическая полинейропатия. Большинство детей с цистинозом показывают неспособность производить нормальный объем пота, хотя концентрация электролитов пота в норме. Этот дефицит приводит к непереносимости жары, гипертермии, рвоте. Существенно уменьшается прибавка в весе и росте, прогрессирующая в дальнейшем.

По данным The European Dialysis and Transplant Association Registry, средний возраст детей с цистинозом, нуждающихся в заместительной терапии, составляет 9,5 лет с колебаниями от 1 до 20 лет. Трансплантация почки приводит к увеличению длительности жизни. В трансплантированных почках не происходит изменений в эпителиальном слое гломерул и канальцев, как при цистинозе, однако долгосрочные пагубные последствия цистиноза включают поражение поджелудочной железы и как следствие эндокринную и экзокринную недостаточностью, поражение ЦНС и тяжелую миопатию. Накопление цистеина в роговице и конъюнктиве глаза приводит к светобоязни, пятнистой ретинопатии, рецидивирующей эрозии роговицы, слепоте, блефароспазму. Наблюдается прогрессирующее нарушение функций речи, глотания и жевания, сила губ и языка. Обнаружено, что IQ детей с цистинозом ниже, чем у их сибсов и родителей. Несмотря на то, что его значения находятся в пределах среднего диапазона (94,4 +/- 10), есть доказательства того, что больные имеют мягкий интеллектуальный дефицит по отношению к их ожидаемому IQ, основанному на IQ тестах своих родственников. Так же наблюдаются признаки перемежающейся путаницы, кратковременная потеря памяти, церебральная атрофия на компьютерной томографии.

Таблица1. Клинические характеристики нелеченого нефропатического цистиноза в зависимости от возраста 

Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь бикарбоната, воды, калия, натрия, фосфата под контролем их уровней в плазме. Назначаются препараты витамина D для лечения рахита, L-тироксин для коррекции гипотиреоза, L-карнитин. При задержке роста – препараты рекомбинантного гормона роста.

Цистеамин (HS-CH2-NH2) – единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза.

Gahl и др. выявили, что многие пациенты при лечении цистеамином дожили до третьей декады жизни без необходимости трансплантации почки. Известно также что эффективность терапии коррелирует с возрастом начала ее применения.

Первой пациентке, перенесшей трансплантацию почки в возрасте 10 лет, сейчас 44 года. Несколько женщин с цистинозом родили нормальных, здоровых детей.

В Центре Молекулярной Генетики проводится молекулярно-генетический анализ гена CTNS методом прямого автоматического секвенирования.

Цистиноз нефропатический