Наследственный ангионевротический отек

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – редкое наследственное заболевание, распространенность НАО оценивается разными зарубежными исследователями от 1 : 10 000 до 1 : 100 000 населения. Заболевание проявляется рецидивирующими отеками кожи «без ямок» любой части тела и ангиоотеками слизистых оболочек разной локализации (чаще брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, гортани, глотки, гениталий), а также осложнениями в виде абдоминальной боли и рвоты, периферической нейропатии, асфиксии. НАО представляет серьезную проблему в практической медицине в связи с тяжестью обострений и высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу. Часто заболевание к моменту его выявления имеет семейный характер (наличие симптомов у родственников на протяжении 3-4, а иногда и более поколений), а также характерные клинические проявления, что позволяет заподозрить наличие болезни еще до проведения специализированных лабораторных исследований.

Патофизиология возникновения НАО и аллергических отеков в корне отличается, поэтому терапия, применяемая при аллергических отеках, совершенно не эффективна для купирования приступов НАО. В некоторых случаях создается ложное мнение, что анти-аллергенные препараты эффективны так же и в случае отёков НАО, поскольку приступы НАО могут спонтанно (сами по себе) ослабляться или проходить в течении какого-то промежутка времени. В основе патогенеза НАО лежит избыточное влияние брадикинина, который как паракринный гормон через брадикининовые рецепторы B2 на поверхности эндотелиоцитов запускает локальное патологическое расширение периферических кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и выходу плазмы крови в окружающие ткани. В норме продукция брадикинина происходит в результате расщепления высокомолекулярного кининогена плазменным калликреином, который активируется в свою очередь активным фактором XII Хагемана (XIIa). Поэтому для эффективного патогенетического купирования обострения наследственных ангиоотеков применяются синтетические блокаторы В2-рецепторов и антагонисты калликреина.

Наиболее специфичным клинико-лабораторным тестом для диагностики НАО является биохимическое исследование концентрации и функциональной активности ингибитора компонента С1 системы комплемента (С1-ингибитора). Выявление изменений в биохимических показателях крови наблюдается в 89-92% случаев НАО и позволяет диагностировать НАО типа I со сниженной концентрацией сывороточного С1-ингибитора и тип II со сниженной активностью при нормальной концентрации С1-ингибитора. В 8-11% случаев выявляется III тип НАО с нормальными показателями сывороточного С1-ингибитора.

Молекулярно-генетический анализ НАО на сегодняшний день позволяет выявлять до 91% случаев НАО как I и II типа, так и III типа с точным определением молекулярной причины заболевания и проводится с целью подтверждающей, дифференциальной, досимптомной и пренатальной диагностики НАО.

Известны четыре гена, мутации в которых приводят к НАО. Недостаточность С1-ингибитора обусловлена патогенными мутациями в кодирующем данный белок гене SERPING1 (другое название гена - C1NH). Описано более 500 мутаций в данном гене, которые обнаруживаются преимущественно в гетерозиготном состоянии у 95% пациентов с клиническими и биохимическими признаками НАО типа I и II. В гене SERPING1 в 11% случаев выявляются протяженные делеции, нерегистрируемые методами секвенирования. Среди пациентов с НАО без дефицита С1-ингибитора 25% случаев обусловлены гетерозиготными мутациями в гене F12, кодирующем фактор XII Хагемана. Все выявленные при НАО мутации гена F12 локализуются в экзоне 9, и у более чем 85% пациентов выявлена мутация c.983C>A (p.Thr328Lys). Доминантные мутации в гене F12 приводят к эстрогензависимой форме с преимущественной заболеваемостью лиц женского пола: пенетрантность заболевания у женщин – 86,1%, у мужчин – 4%. В 2017-2018 гг. были открыты 2 новых гена, ответственных за НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене PLG одна вероятно патогенная мутация c.9886A>G (p.Lys3300Glu) встречается в 22% пациентов с НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене ANGPT1 выявлена вероятно патогенная миссенс-мутация в одной большой семье с НАО.

В Центре Молекулярной Генетики в целях ДНК-диагностики НАО типов I, II и III проводится поиск мутаций в гене C1NH (SERPING1) методом секвенирования по Сэнгеру всей последовательности зрелой мРНК (экзонов 1-8) и области экзон-интронных соединений, поиск крупных делеций/дупликаций в гене C1NH (SERPING1) методом количественной MLPA, поиск частых мутаций в генах F12 (c.983C>A - p.Thr328Lys и c.983C>G - p.Thr328Arg) и PLG (c.9886A>G - p.Lys3300Glu) методом аллельспецифичной MLPA, а также поиск мутаций в экзонах 9-10 гена F12 методом секвенирования по Сэнгеру.

Публикации по теме раздела

Наследственный ангионевротический отек