Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз – прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы, при котором поражаются центральные (корковые) и периферические (бульбарные, переднероговые) мотонейроны.  Клинические проявления складываются из признаков поражения центральных двигательных нейронов (потеря ловкости, снижение мышечной силы, увеличение тонуса по спастическому типу, псевдобульбарные симптомы и др.), периферических двигательных нейронов (фасцикуляции, атрофия скелетной мускулатуры, гипотония и др.). Развивается кахексия (истощение организма).  Осложнениями бокового амиотрофического склероза являются дыхательная недостаточность вследствие мышечной атрофии и алиментарная недостаточность вследствие дисфагии.

Эпидемиологически боковой амиотрофический склероз можно разделить на семейный  и спорадический. Доля семейных случаев составляет 15%, спорадических -85%.  Возраст начала заболевания колеблется от 20 до 80 лет, но чаще дебютирует после 50. Существуют ювенильные формы бокового амиотрофического склероза. Средняя продолжительность жизни при спинальном (двигательном) дебюте составляет 3,5  года, при бульбарном (речевые, глотательные нарушения) – 2, 5 года.

На сегодняшний день известно более ста генов, так или иначе связанных с боковым амиотрофическим склерозом. В таблице представлены основные из них.

Таблица 1. Основные гены, ассоциированные с БАС.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в генах SOD1 (ALS1),  FIG4 (ALS11), C9orf72  (ALS-FTD1), частых мутаций в гене VAPB.

Боковой амиотрофический склероз 1 (ALS1,  105400)

Боковой амиотрофический склероз 1 представляет собой аутосомно-доминантное, в редких случаях аутосомно-рецессивное, заболевание с дебютом во взрослом возрасте. Средний возраст начала составляет 48 лет. Со стороны центральной нервной системы наблюдаются признаки поражения верхнего и нижнего мотонейронов, бульбарная дисфункция (дисфагия, дизартрия), спастичность, гиперрефлексия, псевдобульбарный паралич (например, непроизвольный плач или смех), может развиться ночное апноэ. Со стороны мышечной системы развиваются слабость мускулатуры и атрофия, фасцикуляции и крампи.

Генетической причиной бокового амиотрофического склероза 1 являются мутации в гене SOD1.

Ген SOD1 состоит из пяти экзонов, кодирует белок  размером 153 аминокислоты и весом 16 кДА - Cu-Zn - супероксиддисмутазу 1, который активно экспрессируется в нервной ткани, печени и эритроцитах. Белок SOD1 катализирует переход свободного перекисного радикала в перекись водорода и кислород. Влияние мутации на функцию белка SOD1 обусловлено ее типом и положением в последовательности ДНК. Мутации могут приводить к снижению содержания меди и цинка в ферменте, изменению термостабильности или активности белка. Если же мутация близка к дикому типу, то существенных изменений в функционировании белка наблюдаться не будет. Описано более 140 мутаций в гене SOD1, приводящих к развитию бокового амиотрофического склероза.

Боковой амиотрофический склероз 8 (ALS8,  608627)

Боковой амиотрофический склероз 8 - медленно прогрессирующее аутосомно-доминантное заболевание. Возраст начала заболевания в разных семьях разный: от 31 до 45, от 45 до 55, после 50 лет. Феномена антиципации не обнаружено. Продолжительность жизни пациентов после манифестации заболевания от 5 до 18 лет, причина смерти – дыхательная недостаточность. Основные клинические симптомы – фасцикуляции, судороги, постуральный тремор.

Молекулярно-генетической причиной заболеваний являются мутации в гене VAPB. Продукт данного гена – интегральный белок, подавляющий накопление белков в эндоплазматическом ретикулуме и участвующий, таким образом, в белковом ответе клеток. Широко распространен в клетках организма, локализуется к эндоплазматическом ретикулуме.

Фронтотемпоральная деменция и/или боковой амиотрофический склероз, тип 1 (FTD-ALS1, 105550)

Фронтотемпоральная деменция и/или боковой амиотрофический склероз, тип 1 – аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, дебютирующее во взрослом возрасте (30-70 лет).  Характеризуется быстро прогрессирующим течением  и значительной клинической вариабельностью в пределах одной семьи.

Заболевание может проявляться изолированно клиническими признаками фронтотемпоральной деменции (29%) или бокового амиотрофического склероза (50%), а так же сочетанными нарушениями, характерными для обеих клинических форм (88%):

• болезнь двигательного нейрона: дисфункция верхнего и/или нижнего двигательного нейрона, соответствующая критериям для бокового амиотрофического склероза;
• фронтотемпоральная дегенерация, изменения в поведении, речевые нарушения – первичная прогрессирующая афазия, паркинсонические расстройства по акинетико-ригидному типу, у некоторых пациентов могут наблюдаться хореоидные движения.

Молекулярно-генетической причиной  фронтотемпоральной деменции и/или бокового амиотрофического склероза типа 1 является экспансия GGGGCC-повтора, локализованного в некодирующей области гена C9orf72 на хромосоме 9.  В норме регистрируется от 2 до 20 GGGGCC-повторов, при заболевании их число составляет 250-2000 и более. Феномен антиципации не описан. Данная мутация выявляется в 30-50% семейных случаев FTD-ALS1 и 4-10% спорадических.

Аутосомно-рецессивная наследственная моторно-сенсорная нейропатия 4J типа (НМСН4J, болезнь Шарко-Мари-Тута 4J типа (ШМТ4J); OMIM 611228) является аллельным заболеванием с гораздо более тяжелой клинической картиной.

Боковой амиотрофический склероз