Наследственная моторно-сенсорная нейропатия (Шарко-Мари-Тута) тип I

Первое описание НМСН, известное в мировой литературе, было сделано французскими невропатологами Шарко и Мари в 1886 г., в статье «Относительно специфической формы прогрессирующей мышечной атрофии, часто семейной, начинающейся с поражения ступней и ног, и поздним поражением рук». Одновременно с ними заболевание описал Говард Тут в диссертации «Перонеальный тип прогрессирующей мышечной атрофии», который впервые сделал правильное предположение о связи заболевания с дефектами в периферических нервах. В России невропатолог, Давиденков Сергей Николаевич, впервые в 1934 году описал вариант невральной амиотрофии с усилением мышечной слабости при охлаждении.

Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), или невральная амиотрофия Шарко-Мари, известная и как наследственная моторно-сенсорная невропатия (НМСН), - обширная группа генетически гетерогенных заболеваний периферических нервов, характеризующаяся симптомами прогрессирующей полинейропатии с преимущественным поражением мышц дистальных отделов конечностей. НМСН являются не только самым частым среди наследственных заболеваний периферической нервной системы, но и одним из самых частых наследственных заболеваний человека. Частота всех форм НМСН варьирует от 10 до 40:100000 в различных популяциях.

Клинико-генетическая гетерогенность невральной амиотрофии Шарко-Мари, явилась основанием для поиска локусов, сцепленных с данными заболеваниями. К настоящему времени картировано более 40 локусов, отвечающих за наследственные моторно-сенсорные нейропатии, идентифицировано более двадцати генов, мутации в которых приводят к развитию клинического фенотипа НМСН. Описаны все типы наследования НМСН: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный. Наиболее часто встречается аутосомно-доминантное наследование.

Первичное поражение нерва приводит к вторичной слабости и атрофии мышц. В наибольшей степени страдают толстые «быстрые» нервные волокна, покрытые миелиновой оболочкой («мякотные» волокна) – такие волокна иннервируют скелетные мышцы. Длинные волокна повреждаются сильнее, поэтому в первую очередь нарушается иннервация наиболее дистальных (удаленных) мышц, испытывающих большую физическую нагрузку – это мышцы стоп и голеней, в меньшей степени – мышцы кистей рук и предплечий. Поражение чувствительных нервов приводит к нарушению болевой, тактильной и температурной чувствительности в стопах, голенях и кистях рук. В среднем заболевание начинается в возрасте 10-20 лет. Первыми симптомами являются слабость в ногах, изменение походки (штампующая, «петушиная» походка, или «степпаж»), подворачивание голеней, иногда возникают несильные преходящие боли в нижней части ног. В дальнейшем прогрессируют слабость мышц, происходит атрофия мышц голеней, ноги приобретают вид «перевернутых бутылок», часто происходит деформация стоп (стопы приобретают высокий свод, затем формируется так называемая «полая» стопа), в процесс вовлекаются мышцы кистей рук и предплечий. При осмотре врачом-невропатологом выявляется снижение или утрата сухожильных рефлексов (ахилловых, карпорадиальных, реже - коленных), сенсорные нарушения.

Все моторно-сенсорные нейропатии в настоящее время по электронейромиографическим (ЭНМГ) и морфологическим признакам принято разделять на три основных типа: 1) демиелинизирующий (НМСНI), характеризующийся снижением скорости проведения импульса (СПИ) по срединному нерву, 2) аксональный вариант (НМСНII), характеризующийся нормальной или несколько сниженной СПИ по срединному нерву, 3) промежуточный вариант (intermedia) со СПИ по срединному нерву от 25 до 45 м/с. Величина СПИ, равная 38 м/с, определяемая по двигательной компоненте срединного нерва, считается условной границей между НМСНI (СПИ<38м/с) и НМСНII (СПИ>38м/с). Таким образом, ЭНМГ исследование приобретает особый смысл для ДНК-диагностики, поскольку позволяет выделить наиболее оптимальный алгоритм генетического обследования для каждой семьи.

Возраст начала заболевания, его тяжесть и прогрессирование зависят от типа нейропатии, но могут сильно варьировать даже в пределах одной семьи. Наиболее часто встречается форма болезни НМСНIА - от 50% до 70 % всех случаев НМСН 1 типа в различных популяциях. В 10% случаев выявляются Х-сцепленные формы НМСН, среди которых преобладает форма с доминантным типом наследования – НМСНIX, составляющая 90% от всех Х-сцепленных полинейропатий. Среди НМСН II типа наиболее часто встречается доминантная форма – НМСНIIA – в 33% всех случаев (табл. 1).

Наследственные моторно-сенсорные нейропатии с аутосомно-рецессивным типом наследования сравнительно редки, но клинически не отличимы от НМСН с аутосомно-доминантным типом наследования. НМСН 4D(Lom), 4С, 4H и 4J являются одними из таких болезней. Примечательно, что в генах NDRG1 и SH3TC2 локализованы частые мутации, характерные для цыган.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработан и проводится поиск наиболее частых мутаций цыганского происхождения, ответственных за развитие НМСН 4D(Lom) (Arg148X) и 4C (Arg1109X). Так же в ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработана система поиска повторяющихся мутаций в генах GDAP1 (Leu239Phe), SH3TC2 (Arg954X и Arg659Cys), FIG4 (Ile41Thr) и FGD4 (Met298Arg и Met298Thr), ответственных за аутосомно-рецессивные типы НМСН.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм НМСН. (Синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в ООО "Центр Молекулярной Генетики")

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» разработана и проводится диагностика НМСН I, II и промежуточного типов с аутосомно-доминантным (АД), аутосомно-рецессивным (АР) и Х-сцепленным наследованием.

Нами разработан набор для регистрации дупликаций в локусе гена PMP22 при болезни НМСН 1А с использованием двух микросателлитных повторов методом ПЦР. Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Наследственная моторно-сенсорная нейропатия (Шарко-Мари-Тута)