Клайнфельтера синдром

 Синдром Клайнфельтера (синдром Кляйнфельтера, синдром Клайнфелтера, Klinefelter syndrome) - хромосомное нарушение, связанное с дисомией по Х-хромосоме при наличии Y-хромосомы, приводящее к появлению мужского фенотипа; встречается с частотой 1:500-1:700 новорожденных мальчиков. 

Рис 1.  Пример диагностики синдрома Клайнфельтера методом КФ-ПЦР.

Пример диагностики синдрома Кляйнфельтера (дисомии по хромосоме Х у мужчин). Красным цветом выделены маркеры хромосомы Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам DXS6803, DXS1187, XHPRT наблюдается 1 пик (маркеры неинформативны), по маркерам DXS9896 и DXS8378 – 2 пика, что указывает на наличие двух Х-хромосом (дисомия). Коричневым цветом выделены маркеры, по которым определяется число половых хромосом. Маркер TAFL находится на хромосомах 3 и Х и позволяет установить число хромосом Х относительно хромосом 3, которых всегда две. В данном случае по маркеру TAFL определяется наличие двух хромосом Х (пики для хромосом 3 и Х одной высоты). Маркеры Amg, 4SH и ZFXY находятся на хромосомах X и Y и позволяют определить число хромосом Y относительно Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам Amg, 4SH, ZFXY выявляется одна хромосома Y (пики для хромосомы Y вдвое ниже, чем пики для хромосомы Х). Маркер SRY позволяет установить наличие или отсутствие хромосомы Y. В генотипе исследуемого образца пик хромосомы Y присутствует. Таким образом, в исследуемом образце установлено наличие двух хромосом X и одной хромосомы Y, что позволяет установить диагноз «синдром Кляйнфельтера».

"Золотым стандартом" выявления хромосомных нарушений во всем мире долгое время являлся и продолжает оставаться метод кариотипирования с дифференциальной окраской хромосом. Этот метод позволяет анализировать кариотип в целом и определять крупные (не менее 5-10 млн пар нуклеотидов) хромосомные перестройки. Однако у него существует ряд ограничений, таких как трудоемкость, длительность (1-2 недели), высокие требования к квалификации и опыту специалиста, проводящего исследование, а также, в ряде случаев, технические проблемы (недостаточное количество и качество исследуемого материала, отсутствие митозов или роста культуры).

Этих недостатков лишен метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР), который все более широко применяется для диагностики анеуплоидий, в том числе и синдрома Кляйнфельтера (Рис. 1). Этот метод обладает достоверностью, сравнимой с достоверностью стандартного кариотипирования, является более быстрым, дешевым, менее требовательным к количеству и качеству материала (поскольку не связан с ростом культуры клеток) и позволяет одновременно анализировать большое число образцов. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода. При проведении дородовой диагностики синдрома Клайнфельтера, кроме материала плода, необходимо предоставлять биологический материал матери для того, чтобы исключить возможность получения ложноотрицательного результата из-за неправильного забора плодного материала. Анализ плодного материала выполняется за три рабочих дня.

Первые признаки заболевания отмечаются в пубертатном возрасте. До этого развитие половых органов происходит без отклонений и обеспечивается нормальным функционированием Y-хромосомы. Дисбаланс половых хромосом приводит к недоразвитию семенников, гипоплазии яичек, гипогонадизму. Больные имеют евнухоидный тип строения тела в сочетании с высоким ростом (за счет удлинения ног при относительно коротком туловище). Часто формируется гинекомастия, нет растительности на лице, отмечается отложение жира на бедрах, как у женщин, рост волос на лобке по женскому типу, высокий голос. Все больные бесплодны из-за азооспермии. Часто наблюдаются различные нарушения псхики, умственная отсталость разной степени выраженности.

Кроме классического варианта синдрома Клайнфельтера описаны более редкие его варианты (48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XXYY). С увеличением числа Х-хромосом у мужчин при наличии одной или двух Y-хромосом повышается вероятность возникновения выраженной умственной отсталости, дисморфических черт строения лица, асимметрия тела.

Причиной развития заболевания является нерасхождение половых хромосом в 1-м делении мейоза яйцеклетки либо на ранних стадиях дробления зиготы. Риск рождения ребенка с синдромом Кляйнфельтера возрастает с увеличением возраста матери.

Пренатальная диагностика синдрома Клайнфельтера включает в себя два этапа. На первом этапе, на сроке беременности 11-13 недель, проводится скрининг, который основывается преимущественно на биохимических показателях. Биохимический анализ уровня определенных белков в крови беременной женщины (свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (pregnancy associated plasma protein-A, РАРР-А)), с учетом ее возраста, позволяет рассчитать для нее риск рождения больного ребенка. Однако эти методы не позволяют поставить точный диагноз, и в результате проведенного скрининга лишь формируется группа риска беременных с повышенной вероятностью рождения больного синдромом Кляйнфельтера. На втором этапе в группе риска проводится инвазивная процедура для получения плодного материала, необходимого для точного определения статуса плода. В зависимости от срока беременности это может быть биопсия ворсин хориона (8-12 недели), амниоцентез (14-18 недели) или кордоцентез (после 20-й недели). В полученных образцах ткани плода проводится определение хромосомного набора.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика синдрома Клайнфельтера (в том числе и пренатальная) методом КФ-ПЦР.

Публикации по теме раздел

Клайнфельтера синдром