Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, БВК, WD)

OMIM 277900

 Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы: гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) – тяжелое наследственное заболевание, с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением внутриклеточного транспорта меди и накоплением ее в организме. В среднем в мире распространенность болезни Вильсона-Коновалова составляет 30 больных на 1 млн. человек, а носителями патологического гена являются 1 человек на 90 (Scheinberg I.H., Sternlieb I., 1984).

  При болезни Коновалова-Вильсона нарушаются два основных процесса обмена меди в печени - выведение меди с желчью и биосинтез главного медь-связывающего белка - церулоплазмина. В результате в крови повышается содержание несвязанной меди, что ведет к увеличению концентрации меди в различных органах, преимущественно в головном мозге, почках, печени и роговице, и их токсическому поражению.
Заболевание обычно начинается в возрасте от 10 до 25 лет, причем для раннего возраста манифестации (10-16 лет) более характерно проявление заболевания в виде поражения печени, а для более позднего - в виде неврологических нарушений. Наиболее типичным биохимическим изменением при болезни Вильсона-Коновалова являются снижение содержания церулоплазмина и “общей” меди в крови; повышение количества “прямой” меди в крови, повышение содержания меди в ткани печени, ликворе и экскреции меди с мочой. В диагностических целях также проводят осмотр глаз с помощью щелевой лампы (выявление пигментных колец Кайзера-Флейшера в роговице), функциональное исследование печени, исследование головного мозга (компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс), и ДНК-диагностику.
 

  В настоящее время известно более 70 различных мутаций в гене ATP7B, кодирующем белок медь-транспортирующую АТФазу. Частота и характер мутаций в гене БВК существенно варьируют в различных популяциях. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению БВК в европейских популяциях, является точковая мутация c.3207C>A в экзоне 14, приводящая к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Доля мутации c.3207C>A в российской выборке больных по данным лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН составляет 31% .
 

 В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск восьми наиболее частых мутаций гена ATP7B: с.3207C>A, c.1340_1343del4, c.1770insT, c.2304insC, c.2532delA, c.3402delC, c.3627_3630del4, c.3649_3654del6 – суммарная информативность данного диагностического протокола у российских больных достигает 45%. Кроме того, возможно проведение комплексной ДНК-диагностики семьи и поиск мутаций во всей кодирующей последовательности гена ATP7B.                                  

  Для верной интерпретации результатов анализа необходимо помнить, что обнаружение у больного распространенной мутации на одной из двух гомологичных хромосом само по себе не позволяет со 100% достоверностью поставить диагноз, но при наличии характерных клинических и биохимических изменений является для врача весомым аргументом в пользу диагноза «болезнь Вильсона-Коновалова». Если у больного обнаружены две разные мутации гена ATP7B, или одна и та же мутация в гомозиготном состоянии, диагноз «болезнь Вильсона-Коновалова» подтверждается со 100% достоверностью.
 

  Комплексная ДНК-диагностика в семьях включает в себя поиск наиболее распространенных мутаций у больного и косвенную ДНК-диагностику для других детей той же супружеской пары. В случае, если в клиническом диагнозе больного ребенка не возникает сомнений, однако причиной заболевания не являются мутации входящие в набор восьми наиболее частых, косвенная ДНК-диагностика позволяет определить, унаследовали ли другие дети в семье хромосомы 13, совпадающие с хромосомами больного ребенка.
 

 В случае отсутствия в генотипе больного наиболее частых мутаций гена ATP7B, для уточнения диагноза возможно проведение поиска мутаций во всей кодирующей последовательности гена методом прямого автоматического секвенирования. 

  Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики болезни Вильсона-Коновалова. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Публикации по теме раздела