Ваарденбурга синдром

Синдром Ваарденбурга (Waardenburg syndrome) назван именем голландского офтальмолога P.J. Waardenburg, который в 1951г. описал комплекс главных симптомов заболевания: широкая переносица из-за латерального смещения внутреннего угла глаза (dystopia conthorum); пигментные аномалии кожи, волос (белая прядь, белые ресницы) и глаз (гетерохромия радужки); и сенсоневральная тугоухость. В настоящее время в зависимости от присутствия дополнительных симптомов выделяют 4 клинических типа WS (WS1, WS2, WS3, WS4), большинство из которых наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью.

WS1 (MIM 193500) включает основные симптомы WS, при этом согласно диагностическим критериям, принятым Консорциумом по синдрому Ваарденбурга, диагноз ставится при наличии двух главных симптомов либо одного главного и двух минорных (врожденная лейкодерма, широкая выступающая переносица и др.).

WS2 (MIM 193510) характеризуется исключительно сочетанием нарушений слуха и пигментации без каких-либо других признаков. Нередко оказывается сложным различить WS1 и WS2, поскольку единственным отличием WS2 от WS1 является отсутствие dystopia conthorum.

При более тяжелом WS3 (MIM 148820), или синдроме Клейна-Ваарденбурга (Klein-Waardenburg syndrome), помимо крайнего проявления симптомов WS1 наблюдается гипоплазия мышц верхних конечностей.

При WS4 (MIM 277580), также называемом синдромом Ваарденбурга-Шаха (Waardenburg-Shah syndrome) или болезнью Ваарденбурга-Гиршпрунга (Waardenburg-Hirschsprung disease), наблюдается сочетание нарушений слуха и пигментации и признаков болезни Гиршпрунга (MIM 600155, истинный врожденный мегаколон: стойкие запоры, динамическая кишечная непроходимость, агенезия ганглиев межмышечного и подслизистого нервных сплетений в различных участках кишечника). Описана также клиническая форма WS4 с различными признаками нарушения миелинизации периферической и центральной нервной системы, объединенные в синдром PCWH syndrome (peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, WS, and Hirschsprung disease)(MIM 609136).

Патогенетически WS представляет собой одно из заболеваний развития нервного гребня (нейрокристопатию): в эмбриогенезе плюрипотентные клетки нервного гребня мигрируют из нервной трубки и дают начало различным типам клеток эмбриона (в том числе, глие и нейронам периферической нервной системы, глие и нейронам кишечника, некоторым тканям черепно-лицевого скелета, меланоцитам кожи и сетчатки глаза), нарушение же пролиферации, миграции, дифференцировки или изменение жизнеспособности меланоцитов, производных нервного гребня, может приводить к характерному сочетанию нарушения слуха и пигментации при WS.

Преобладающее большинство, если не все, случаи WS1 и WS3 обусловлены гетерозиготными мутациями в гене РАХ3, кодирующем транскрипционный фактор. Описаны также семьи, в которых отдельная мутация в гене РАХ3 в гетерозиготном состоянии привела к развитию WS1, а в гомозиготном – к более тяжелому WS3.

В ~15% случаев WS2 обнаружены гетерозиготные мутации в гене MITF, кодирующем транскрипционный фактор. У отдельных больных выявлены делеции в гомозиготном состоянии в гене SNAI2, кодирующем транскрипционный фактор. Для 70% случаев WS2 молекулярный дефект в настоящее время не установлен.

Большинство различных гетерозиготных мутаций в гене SOX10, кодирующем транскрипционный фактор SOX семейства, обуславливают развитие классической и неврологической (PCWH syndrome) форм WS4. Однако еще в 15% случаев WS2 выявлены протяженные делеции в данном гене или целого гена.

Гомозиготные и гетерозиготные мутации в гене рецептора эндотелина-В (EDNRB) и в гене его лигинда эндотелина-В (EDN3) могут также приводить к WS4, при этом для гена EDNRB наблюдается плейотропный эффект. Мутации в этих же генах с неполной пенетрантностью приводят и к изолированной болезни Гиршпрунга без признаков синдрома Ваарденбурга.

Известно, что РАХ3 и SOX10 напрямую регулируют экспрессию MITF. MITF, в свою очередь, трансактивирует ген тирозиназы, ключевой фермент в процессе синтеза меланина, и непосредственно участвует в дифференцировке меланоцитов. Отсутствие меланоцитов приводит к нарушению пигментации кожи, волос и глаз, функционирования клеток улиткового ганглия. Поэтому гипопигментация и нарушения слуха при WS, по-видимому, связаны с аномалиями в дифференцировке меланоцитов, вызванными мутациями в генах РАХ3, MITF и SOX10.

Для подтверждения диагноза WS1 и WS3 в Центре Молекулярной Генетики проводится анализ мутаций в гене PAX3, для диагностики WS4 и изолированной болезни Гиршпрунга возможен также анализ мутаций в гене EDNRB. Поиск мутаций в данных генах выполняется методом прямого секвенирования кодирующих областей и областей экзон-интронных соединений генов.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Ваарденбурга синдром