ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Семейная спастическая параплегия Штрюмпеля - это хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание нервной системы, при котором поражаются с двух сторон пирамидные пути в боковых и передних канатиках спинного мозга. Ведущим клиническим синдромом является прогрессирующий нижний спастический парапарез. Заболевание описано в 1866 году неврологом Штрюмпелем, синоним – семейная спастическая параплегия Эрба-Шарко-Штрюмпеля.

Болезнь Штрюмпеля относится к гетерогенным заболеваниям. Описаны случаи аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и Х-сцепленного наследования заболевания. В большинстве семей имеет место аутосомно-доминантное наследование болезни, соответствующее оригинальным описаниям Штрюмпеля; именно для аутосомно-доминантных случаев наследственной спастической параплегии является обоснованным использование широко распространенного эпонимического термина "болезнь Штрюмпеля".

Наследственная спастическая параплегия характеризуется глиозным перерождением пирамидных путей в боковых и передних канатиках на грудном, поясничном уровне спинного мозга, на поздних стадиях болезни вовлекаются пирамидные волокна в стволе мозга и частичная гибель клеток Беца двигательной зоны коры полушарий большого мозга.

Первые симптомы могут развиваться в любом возрасте от 1-го до 7-го десятилетия жизни, что связано с генетической гетерогенностью.

Для болезни Штрюмпеля характерны следующие признаки проявления заболевания: постепенное развитие заболевания, скованность, быстрая утомляемость ног при ходьбе, стягивающие судороги в мышцах ног, спастическая походка, повышение сухожильных рефлексов, клонусы стоп и коленных чашечек, раннее появление сухожильных рефлексов, формирование контрактур и деформация стопы по типу «стопы Фридрейха». Верхние конечности вовлекаются редко и в поздней стадии. Чувствительность и интеллект не изменены. Иногда – поражение II (зрительный) и III (глазодвигательный) нервов, дизартрия, нистагм, атаксия, интенционный тремор.

Характерным параклиническим признаком наследственной спастической параплегии (НСП) является картина атрофии спинного мозга на всем протяжении (особенно в каудальных отделах), выявляемая при проведении МРТ.

Наследственные спастические параплегии классифицируют как по типу наследования, так и по наличию или отсутствию сочетающихся со спастикой нарушений («осложненные НСП» и «не осложненные НСП»). И изолированные, и сочетанные НСП весьма гетерогенны. Для изолированной спастической параплегии показаны все типы наследования. Выделяют, как минимум, 17 локусов НСП с аутосомно-доминантным типом наследования (SPG 3A –OMIM 182600; SPG 4 – OMIM 182601; SPG 8 –OMIM 603563 и т.д.), 29 локусов с аутосомно-рецессивным типом наследования (SPG 5A – OMIM 270800; SPG 7 – OMIM 602783, SPG56 - OMIM 615030 и т.д.), и 4 локуса SPG с Х-сцепленным типом наследования (SPG 1 – OMIM 303350; SPG 2 – OMIM 312920 и SPG 16 – OMIM 300266).

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ трех генов, мутации в которых вызывают аутосомно-доминантную НСП, - SPAST, ATL1 и BSCL2, анализ генов CYP2U1 и GJC2, мутации в которых вызывают аутосомно-рецессивные формы НСП, анализ гена L1CAM, мутации в котором вызывают Х-сцепленную форму НСП - SPG1.

Как показали исследования в разных странах, самой частой формой заболевания является спастическая параплегия Штрюмпеля типа 4 (более 40%), по международной номенклатуре - SPG4 (OMIM 182601). Ген SPAST кодирует транспортный белок спастин, находится в локусе 2p22-p21 и включает в себя 17 экзонов.

SPG3 (OMIM 182600) — относительно редкая форма, составляющая 6-10% АД НСП. Это ранее неизвестный ген ГТФ-азы, кодирующий белок атластин, состоящий из 588 аминокислот. Ген ATL1 располагается в 14q11.2-q21 и содержит 14 экзонов.

Мутации в гене BSCL2 обуславливают развитие спастической параплегии типа 17, так же называемой синдромом Сильвера (SPG 17, OMIM 270685).  Ген картирован на хромосоме 11 в локусе 11q13, состоит из 11 экзонов и кодирует трансмембранный белок эндоплазматической сети сейпин.

Мутации в гене CYP2U1 вызывают развитие аутосомно-рецессивной спастической параплегии типа 56 (SPG56, OMIM 615030). Ген картирован на хромосоме 4, в регионе 4q25, состоит из 5 экзонов (в отличие от большинства членов семейства CYP2, которые содержат по 9 экзонов) и кодирует цитохром Р4502U1 (cytochrome P450, family 2, subfamily U, polypeptide 1), состоящий из 544 аминокислот. CYP2U1 метаболизирует арахидоновую кислоту до двух биологически активных метаболитов: 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19- и 20- HETE), которые ингибируют активность Ca2+ каналов (P/Q-тип), экспрессирующихся преимущественно в клетках Пуркинье мозжечка и участвуют в инициации высвобождение нейромедиаторов. CYP2U1 также метаболизирует насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты (С16-C22) в метаболиты, которые потенциально могут участвовать в регуляции липидного обмена.

Еще за один аутосомно-рецессивный вариант спастической параплегии Штрюмпеля - SPG44, отвечает ген GJC2, локализованный на длинном плече первой хромосомы (1q42.13), состоящий из двух экзонов. Ген GJC2 кодирует белкок щелевых контактов (GAP JUNCTION PROTEIN, GAMMA-2) коннексин 47 (Сх47), который является членом большого семейства гомологичных коннексинов, включающих в себя 4 трансмембранных, 2 внеклеточных и 3 цитоплазматических домена. Orthmann-Murphy et al. (2009) описали трех пациентов из одной семьи с новой рецессивно наследуемой мутацией с.99С>G (I33M) в гене GJC2, которая вызывает более мягкий фенотип, чем лейкодистрофия гипомиелиновая (HLD2; 608804). Все трое больных с поздним началом заболевания, медленно прогрессирующим течением, осложненным спастической параплегией, с нормальным или почти нормальным психомоторным развитием, нистагм отсутствовал. Способность ходить больные сохранили до зрелого возраста. Гетерозиготные члены семьи были здоровы.

Мутации в гене L1CAM обуславливают развитие спастической параплегии типа 1 (SPG 1, OMIM 303350). Ген, кодирующий L1CAM (молекула нейрональной клеточной адгезии L1) локализуется на длинном плече X хромосомы в районе Xq27-q28. Ген L1CAM содержит 28 экзонов и кодирует белок L1CAM, состоящий из 1256 аминокислотных остатков с молекулярной массой 143кДа. L1CAM представляет собой трансмембранный гликопротеин, принадлежащий к суперсемейству иммуноглобулинов, и имеет большое значение в развитии нервной системы.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в описаных генах с помощью прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Спастическая параплегия Штрюмпеля

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в 63 генах, ответственных за SPG (кровь с ЭДТА) 29 000 60
Поиск крупных делеций/дупликаций в генах SPAST и ATL1 (кровь с ЭДТА) 6 500 21
Поиск мутаций в гене GJC2 6 700 21
Поиск мутаций в гене BSCL2 10 500 21
Поиск мутаций в гене CYP2U1 7 700 21
Поиск мутаций в гене L1CAM 27 000 30
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14