Спастическая параплегия Штрюмпеля (SPG)

 OMIM 182600

Семейная спастическая параплегия Штрюмпеля - это хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание нервной системы, при котором поражаются с двух сторон пирамидные пути в боковых и передних канатиках спинного мозга. Ведущим клиническим синдромом является прогрессирующий нижний спастический парапарез. Заболевание описано в 1866 году неврологом Штрюмпелем, синоним – семейная спастическая параплегия Эрба-Шарко-Штрюмпеля.

Болезнь Штрюмпеля относится к гетерогенным заболеваниям. Описаны случаи аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного и Х-сцепленного наследования заболевания. В большинстве семей имеет место аутосомно-доминантное наследование болезни, соответствующее оригинальным описаниям Штрюмпеля; именно для аутосомно-доминантных случаев наследственной спастической параплегии является обоснованным использование широко распространенного эпонимического термина "болезнь Штрюмпеля".

Наследственная спастическая параплегия характеризуется глиозным перерождением пирамидных путей в боковых и передних канатиках на грудном, поясничном уровне спинного мозга, на поздних стадиях болезни вовлекаются пирамидные волокна в стволе мозга и частичная гибель клеток Беца двигательной зоны коры полушарий большого мозга.

Первые симптомы могут развиваться в любом возрасте от 1-го до 7-го десятилетия жизни, что связано с генетической гетерогенностью.

Для болезни Штрюмпеля характерны следующие признаки проявления заболевания: постепенное развитие заболевания, скованность, быстрая утомляемость ног при ходьбе, стягивающие судороги в мышцах ног, спастическая походка, повышение сухожильных рефлексов, клонусы стоп и коленных чашечек, раннее появление сухожильных рефлексов, формирование контрактур и деформация стопы по типу «стопы Фридрейха». Верхние конечности вовлекаются редко и в поздней стадии. Чувствительность и интеллект не изменены. Иногда – поражение II (зрительный) и III (глазодвигательный) нервов, дизартрия, нистагм, атаксия, интенционный тремор.

Характерным параклиническим признаком наследственной спастической параплегии является картина атрофии спинного мозга на всем протяжении (особенно в каудальных отделах), выявляемая при проведении МРТ.

НСП классифицируют как по типу наследования, так и по наличию или отсутствию сочетающихся со спастикой нарушений («осложненные НСП» и «не осложненные НСП»). И изолированные, и сочетанные НСП весьма гетерогенны. Для изолированной спастической параплегии показаны все типы наследования. Выделяют, как минимум, 7 локусов НСП с аутосомно-доминантным типом наследования (SPG 3A –OMIM 182600; SPG 4 – OMIM 182601; SPG 8 –OMIM 603563 и т.д.), 6 локусов с аутосомно-рецессивным типом наследования (SPG 5A – OMIM 270800; SPG 7 – OMIM 602783 и т.д.), и 3 локуса SPG с Х-сцепленным типом наследования (SPG 1 – OMIM 312900; SPG 2 – OMIM 312920 и SPG 16 – OMIM 300266).

В лаборатории ДНК-диагностики исследуются два гена, мутации в которых вызывают аутосомно-доминантную (АД) НСП, это гены SPG4 и SPG3A.

Как показали исследования в разных странах, самой частой формой заболевания является АД НСП типа 4 (более 40%), по международной номенклатуре - SPG4. Ген SPG4 кодирует транспортный белок спастин, находится в локусе 2p22-p21 и включает в себя 17 экзонов. SPG3 — относительно редкая форма, составляющая 6-10% АД НСП. Это ранее неизвестный ген ГТФ-азы, кодирующий белок атластин, состоящий из 588 аминокислот. Ген SPG3A располагается в 14q11.2-q21 и содержит 14 экзонов.

За аутосомно-рецессивный вариант развития болезни отвечает ген GJC2, локализованный на длинном плече первой хромосомы (1q42.13), состоящий из двух экзонов. Ген GJC2  кодирует белкок щелевых контактов (GAP JUNCTION PROTEIN, GAMMA-2) коннексин 47 (Сх47), который является членом большого семейства гомологичных коннексинов,  включающих в себя 4 трансмембранных, 2 внеклеточных и 3 цитоплазматических домена.
Orthmann-Murphy et al. (2009) описали трех пациентов из одной семьи с новой рецессивно наследуемой мутацией с.99С>G (I33M) в гене GJC2, которая вызывает более мягкий фенотип, чем лейкодистрофия гипомиелиновая (HLD2; 608804). Все трое больных с поздним началом заболевания, медленно прогрессирующим  течением, осложненным спастической параплегией, с нормальным или почти нормальным психомоторным развитием, нистагм отсутствовал. Способность ходить больные сохранили до зрелого возраста. Гетерозиготные члены семьи были здоровы.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в этих генах с помощью прямого автоматического секвенирования.