Рубинштейна-Тейби синдром

Синдром Рубинштейна-Тейби – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное микроделецией хромосомы 16p13.3, или мутациями в генах CREBBP (локализован в локусе 16p13.3) или EP300 (локализован в локусе  22q13.2). Оба гомологичных гена кодируют гистоновые ацетилтрансферазы, которые являются транскрипционными кофакторами, участвующими в регуляции роста, дифференцировки, репарации ДНК, апоптоза, экспрессии многих генов. Мутации в этих генах обнаруживают у 55-60% больных. Доля мутаций в гене EP300 составляет не более 3%. Мутации весьма разнообразны, от точковых замен, до крупных делеций, захватывающих весь ген. Многие точковые замены приводят к образованию преждевременного стоп-кодона или вызывают преждевременный обрыв цепи мРНК при транскрипции (мутации сайта-сплайсинга). На долю крупных делеций приходится около 10-20%, с помощью прямого автоматического секвенирования обнаруживают еще 30-50% мутаций. Частых мутаций в гене CREBBP нет, однако отмечается кластеризация мутаций, с наибольшей частотой в НАТ-домене. Частота заболевания 1:100000-125000 новорожденных. В основном это - спорадические случаи.

Клиническими признаками синдрома являются микроцефалия, черепно-лицевые дисморфизмы, широкий первый палец на руках и ногах (возможно раздвоение первой фаланги большого пальца), задержка умственного развития, низкий рост, высокий риск возникновения новообразований. Среди черепно-лицевых дисморфизмов выделяют густые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, длинные ресницы, широкую спинку носа, «клювовидный нос» - загнутый книзу кончик носа с выступающей носовой перегородкой, деформированные низкопосаженные уши, микрогнатию, высокое арковидное небо, аномалии зубов. Среди других патологий у больных часто наблюдается обструкция носослезного канала, птоз, врожденная или ювенильная глаукома, различные врожденные пороки сердца, гипермобильность суставов, аномалии кожи (гирсутизм, невусы, келлоиды). У пациентов отмечают характерное выражение лица – гримасу, напоминающую улыбку, с почти закрытыми глазами. Средний IQ между 35 и 50. Хотя познавательные способности весьма ограничены, больные могут налаживать хороший социальный контакт. Их поведение характеризуется короткой продолжительностью концентрации внимания, плохой координацией, частыми сменами настроения. В анамнезе часто встречаются проблемы с кормлением и дыханием в младенчестве, хронические запоры. У больных существует повышенный риск развития опухолей, в основном менингиомы и других опухолей мозга, а также лейкемии. Новообразования, как правило, развиваются до 15 лет, хотя менингиомы встречаются и в зрелом возрасте.

В Центре Молекулярной Генетики методом количественной MLPA проводится поиск крупных делеций / дупликаций хромосомного локуса 16p13.3, включающего гены CREBBP и EP300.

Рубинштейна-Тейби синдром