Пигментная дегенерация сетчатки (ПДС, RP)

OMIM 268000

Пигментная дегенерация сетчатки – гетерогенная группа наследственных заболеваний, встречающихся с частотой 1: 3-5000. Они характеризуются значительным снижением остроты зрения, быстро прогрессируют, сопровождаются значительной дегенерацией сетчатки глаза, приводящей к полной потере зрения. В сетчатке глаза происходит отложение глыбок пигмента в виде так называемых "костных телец".

В данной группе заболеваний встречаются все типы наследования, задействован целый ряд генов (Таблица 1). Еще несколько локусов картировано, но гены пока неизвестны. Для некоторых форм показано дигенное и митохондриальное наследование.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм пигментной дегенерации сетчатки (синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в "Центре Молекулярной Генетики").

Ген RP2 кодирует белок, участвующий в метаболизме клеток сетчатки. Мутации в этом гене приводят к развитию Х-сцепленной пигментной ретинопатии (retinitis pigmentosa 2, X-linked, или RP2) (ОMIM 312600), которая наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу с более тяжелым течением у мужчин. Ген RP2 расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.3 ) и состоит из 5 экзонов. В настоящее время описано более 40 мутаций в гене RP2, приводящих к заболеванию. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика Х-сцепленной пигментной ретинопатии, которая основана на поиске мутаций в гене RP2 методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности гена. ДНК-диагностика позволяет подтвердить диагноз Х-сцепленной пигментной ретинопатии и выявить гетерозиготных носительниц мутации в семье. Кроме прямой, возможно проведение косвенной ДНК-диагностики для семей, в которых есть больные RP2. Данная система позволяет с помощью анализа длин фрагментов полиморфных маркеров проследить передачу хромосом в семье и обнаружить, передана ли хромосома, несущая повреждение, плоду (в случае пренатальной диагностики) или другим членам семьи.

Периферическая дегенерация сетчатки 3 типа (RP3) – одна из форм Х-сцепленных пигментных периферических дегенераций сетчатки, обусловленная мутациями в гене регулятора ГТФазы, RPGR (OMIM 132610). Полная клиническая картина заболевания наблюдается только у мужчин, у женщин-носительниц не наблюдается снижения зрения, но выявляются характерные особенности глазного дна и электроретинографические признаки дисфункции фоторецепторов. Характерно наличие "бриллиантового", золотистого рефлекса, локализованного преимущественно в парамакулярной области сетчатки. Ген RPGR расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp21.1), состоит из 23 экзонов, для четырех из которых (9а, ORF15, 15a и 15b) характерен альтернативный сплайсинг. В организме человека присутствуют, по крайней мере, 2 формы мРНК: NM_000328.2, которая содержит экзоны 1-19 и представлена практически во всех тканях, и NM_001034853, которая содержит экзон ORF15, не содержит экзоны 16-19 и обнаруживается главным образом в сетчатке глаза и головном мозге. Известно более 120 мутаций гена RPGR, приводящих к RP3. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика периферической дегенерации сетчатки 3 типа методом прямого автоматического секвенирования гена RPGR для форм NM_000328.2 и NM_001034853 (экзоны 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и ORF15, а также экзон-интронные соединения).

Мутации в гене переферина PRPH2 (OMIM 179605) являются причиной развития аутосомно-доминантной формы пигментной дегенерации сетчатки типа 7 (RP7). Мутации в этом гене также приводят к другим заболеваниям: макулярной дистрофии, хориоидальной дистрофии. Кодируемый данным геном белок периферин представляет собой мембранный гликопротеин и образует комплекс с белком ROM1 на наружных сегментах фоторецепторов. Функции его пока еще не до конца изучены. Предполагают, что он может участвовать в процессах стабилизации мембран наружных сегментов фоторецепторов. Ген PRPH2 локализуется на 6 хромосоме (локус 6р21.2-р12.3) и состоит из 3 экзонов.  В настоящее время описано более 100 мутаций. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки типа 7 методом секвенирования кодирующей последовательности гена  PRPH2.

Ген CA4, мутации в котором приводят к пигментной дегенерации сетчатки 17 типа (RP17), находится на длинном плече хромосомы 17 (17q23), состоит из 8 экзонов. Он кодирует карбоангидразу IV, которая участвует в транспорте углекислого газа и бикарбонатов. В настоящее время описано 3 мутации в гене CA4. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 17 типа методом прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности гена CA4 (экзонов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).

Ген NRL, мутации в котором приводят к пигментной дегенерации сетчатки 27 типа (RP27), находится на длинном плече хромосомы 14 (14q11.1-q11.2) и состоит из трех экзонов, первый из которых является некодирующим. Ген NRL кодирует белок нейросетчатки с лейциновой "молнией", один из факторов транскрипции, который выявляется преимущественно в фоторецепторах палочек сетчатки. Описано 9 мутаций в гене NRL. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки типа 27 методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов (1, 2, 3) и прилегающих экзон-интронных соединений гена NRL.

Ген BEST1, ответственный за развитие пигментной дегенерации сетчатки 50 типа, локализуется на длинном плече хромосомы 11 (11q13), состоит из 11 экзонов, кодирует бестрофин – трансмембранный белок, относящийся к семейству анионных каналов. Описана 1 мутация в этом гене, которую связывают с развитием RP50. В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 50 типа методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов и прилегающих экзон-интронных соединений гена BEST1.

Ген RPE65 (OMIM 180069), ответственный за развитие  пигментной дегенерации сетчатки тип 20 (RP20 - Retinitis pigmentosa 20 OMIM 613794), находится в локусе 1р31.3 - р31.2 и состоит из 14 экзонов. RPE65 кодирует белок, специфичный для пигментного эпителия сетчатки глаз. Исследования последних лет показали, что данный белок играет важную роль в метаболизме ретинола в пигментном эпителии. Описано около 80 мутаций. Мутации в гене RPE65 также приводят к развитию амавроза Лебера тип 2.  В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика пигментной дегенерации сетчатки 20 типа методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов и прилегающих экзон-интронных соединений гена RPE65.                              

Публикации по теме раздела