Миофибриллярная миопатия

OMIM 601419 

Миофибриллярные миопатии (MFM, МФМ) – собирательный, не вполне четко сформулированный термин, описывающий группу наследственных генетически гетерогенных нервно-мышечных заболеваний с одинаковой морфологической картиной в биоптатах мышц. К настоящему времени описано шесть генов, мутации в которых могут приводить к MFM: DES, CRYAB, MYOT, ZASP, FLNC, BAG3 . Все они кодируют белки, тесно связанные с Z-дисками саркомер мышечных волокон. Морфологические изменения скелетной мускулатуры при MFM включают дезинтеграцию Z-дисков и миофибрилл и аномальное накопление белков, формирующих  Z-диски. При иммуногистохимическом исследовании в скелетных мышцах больных выявляются цитоплазматические включения (сфероидные тельца),  образованные данными белками, как правило, это десмин, αB-кристаллин и миотиллин; из мембраносвязанных белков обнаруживаются дистрофин и саркогликаны; нередко в состав аномальных агрегатов входят белки теплового шока и убиквитин.

Миофибриллярные миопатии чаще наследуются по аутосомно-доминантному типу, однако описаны также аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. Данная группа миопатий характеризуется широкой фенотипической вариабельностью как внутри, так и между семьями. Возраст начала заболевания может колебаться от младенческого до восьмого десятилетия жизни.

Миофибриллярная десмин-зависимая миопатия (OMIM: 601419) – термин, описывающий группу МФМ, при которых наблюдаются агрегаты белка десмина в саркоплазматическом ретикулуме, обычно в ассоциации с другими саркомерными белками. Около трети десмин-зависимых миофибриллярных миопатий являются результатом мутаций в гене десмина (DES, *125660), расположенного на длинном плече хромосомы 2 (2q35). Белок десмин является необходимым элементом клеточного скелета мышечных клеток, и входит в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, который принимает участие в передаче энергии мышечного сокращения. Некоторые мутации в гене DES приводят к дилатационной кардиомиопатии без признаков нервно-мышечного заболевания (CMD1I, OMIM: 604765).

Десмин-зависимая миофибриллярная миопатия (MFM1) чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако описаны и случаи аутосомно-рецессивного наследования. Заболевание проявляется прогрессирующей слабостью скелетной мускулатуры в сочетании нарушением атрио-вентрикулярной проводимости, другими аритмиями. Нередко у больных развивается дилатационная или рестриктивная кардиомиопатии, которая может стать причиной сердечной недостаточности. Возраст манифестации заболевания варьирует. Чаще всего мышечная слабость и поражение сердца прогрессируют относительно медленно, и становятся клинически значимыми во 2-3 десятилетии жизни. Однако описаны и случаи раннего начала заболевания (2-5 лет), а также неонатальная манифестация.

α-B-кристаллин  (α-B-Crystallin, CryAB, gene map locus: 11q22.3-q23.1) – является членом малого семейства белков теплового шока (heat shock protein, HSP), препятствующих агрегации белков при воздействии на клетки тепла и/или восстановлении биологической активности клеточных субстратов.  Мутации в указанном гене могут приводить к различным видам мышечной патологии: рестриктивной, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии, сердечной недостаточности и дистрофическим изменениям скелетных мышц. В совокупности эти нарушения представляют собой редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, называемое α-кристаллинопатии (миофибрилярные  альфа-B-кристаллин зависимые миопатии; MYOPATHY, MYOFIBRILLAR, ALPHA-B CRYSTALLIN-RELATED; MFM2), также известные как десмин-зависимые миопатии.  Болезнь характеризуется поздним началом и медленно прогрессирующим течением, развивается вследствие неправильного сворачивания белков, в результате чего в кардиомиоцитах и скелетных мышцах откладываются нерастворимые белковые агрегаты, образованные CryAB – белками, ассоциированными с другими саркомерными белками. Клиническая картина весьма изменчива. У одних пациентов в патологический процесс преимущественно оказываются вовлеченными мышцы поясов конечностей, в то время как у других наблюдаются поражения дистальных групп мышц. В ряде случаев единственным проявлением заболевания является ярко выраженная кардиомиопатия без очевидной мышечной слабости, а также у многих пациентов признаки поражения мышц могут сочетаться с дыхательной недостаточностью и катарактой.

Миофибриллярная миотилин-зависимая миопатия (MYOPATHY, MYOFIBRILLAR, MYOTILIN-RELATED; MFM3), (OMIM 609200) -  относится к группе миофибриллярных миопатий и развивается вследствие наличия мутаций в гене MYOT (*604103), также известном как TTID (titin immunoglobulin domain protein), кодирующем белок миотилин, который входит в состав сложноорганизованной структуры саркомер поперечнополосатых мышечных волокон, состоящих из тонких (актиновых) и толстых (миозиновых) нитей, скольжение которых друг относительно друга и обеспечивает мышечное сокращение. Целостность саркомеров управляется набором структурных белков, среди которых миотилин. Он является цитоскелет-образующим белком и играет важную роль в стабилизации тонких нитей во время сокращения мышц: связывает F-актин и предотвращает разъединение актиновых нитей, индуцированных латранкулином А.

MFM3 наследуется по аутосомно-доминантному типу, возраст начала, как правило, варьирует в пределах 42-77 лет (однако, в литературе описаны единичные случаи дебюта  в более раннем возрасте). Основные клинические проявления:  прогрессирующая мышечная слабость дистальных и проксимальных групп мышц, периферическая нейропатия с гипорефлексией, признаки кардиомиопатии, возможно повышение уровня фермента креатинфосфокиназы.

Таблица 1. Типы миофибриллярных миопатий.

Синим выделены гены, диагностика которых проводится в Центре Молекулярной Генетики

В Центре Молекулярной Генетики методом прямого автоматического секвенирования проводится поиск мутаций в кодирующих последовательностях и прилежащих интронных областях генов DES, CRYAB, MYOT ответственных за развитие миофибрилярных миопатий.