ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Миофибриллярные миопатии (MFM, МФМ) – собирательный, не вполне четко сформулированный термин, описывающий группу наследственных генетически гетерогенных нервно-мышечных заболеваний с одинаковой морфологической картиной в биоптатах мышц. К настоящему времени описано шесть генов, мутации в которых могут приводить к MFM: DES, CRYAB, MYOT, ZASP, FLNC, BAG3 . Все они кодируют белки, тесно связанные с Z-дисками саркомер мышечных волокон. Морфологические изменения скелетной мускулатуры при MFM включают дезинтеграцию Z-дисков и миофибрилл и аномальное накопление белков, формирующих  Z-диски. При иммуногистохимическом исследовании в скелетных мышцах больных выявляются цитоплазматические включения (сфероидные тельца),  образованные данными белками, как правило, это десмин, αB-кристаллин и миотиллин; из мембраносвязанных белков обнаруживаются дистрофин и саркогликаны; нередко в состав аномальных агрегатов входят белки теплового шока и убиквитин.

Миофибриллярные миопатии чаще наследуются по аутосомно-доминантному типу, однако описаны также аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. Данная группа миопатий характеризуется широкой фенотипической вариабельностью как внутри, так и между семьями. Возраст начала заболевания может колебаться от младенческого до восьмого десятилетия жизни.

Миофибриллярная десмин-зависимая миопатия (OMIM: 601419) – термин, описывающий группу МФМ, при которых наблюдаются агрегаты белка десмина в саркоплазматическом ретикулуме, обычно в ассоциации с другими саркомерными белками. Около трети десмин-зависимых миофибриллярных миопатий являются результатом мутаций в гене десмина (DES, *125660), расположенного на длинном плече хромосомы 2 (2q35). Белок десмин является необходимым элементом клеточного скелета мышечных клеток, и входит в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, который принимает участие в передаче энергии мышечного сокращения. Некоторые мутации в гене DES приводят к дилатационной кардиомиопатии без признаков нервно-мышечного заболевания (CMD1I, OMIM: 604765).

Десмин-зависимая миофибриллярная миопатия (MFM1) чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако описаны и случаи аутосомно-рецессивного наследования. Заболевание проявляется прогрессирующей слабостью скелетной мускулатуры в сочетании нарушением атрио-вентрикулярной проводимости, другими аритмиями. Нередко у больных развивается дилатационная или рестриктивная кардиомиопатии, которая может стать причиной сердечной недостаточности. Возраст манифестации заболевания варьирует. Чаще всего мышечная слабость и поражение сердца прогрессируют относительно медленно, и становятся клинически значимыми во 2-3 десятилетии жизни. Однако описаны и случаи раннего начала заболевания (2-5 лет), а также неонатальная манифестация.

α-B-кристаллин  (α-B-Crystallin, CryAB, gene map locus: 11q22.3-q23.1) – является членом малого семейства белков теплового шока (heat shock protein, HSP), препятствующих агрегации белков при воздействии на клетки тепла и/или восстановлении биологической активности клеточных субстратов.  Мутации в указанном гене могут приводить к различным видам мышечной патологии: рестриктивной, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатии, сердечной недостаточности и дистрофическим изменениям скелетных мышц. В совокупности эти нарушения представляют собой редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание, называемое α-кристаллинопатии (миофибрилярные  альфа-B-кристаллин зависимые миопатии; MYOPATHY, MYOFIBRILLAR, ALPHA-B CRYSTALLIN-RELATED; MFM2), также известные как десмин-зависимые миопатии.  Болезнь характеризуется поздним началом и медленно прогрессирующим течением, развивается вследствие неправильного сворачивания белков, в результате чего в кардиомиоцитах и скелетных мышцах откладываются нерастворимые белковые агрегаты, образованные CryAB – белками, ассоциированными с другими саркомерными белками. Клиническая картина весьма изменчива. У одних пациентов в патологический процесс преимущественно оказываются вовлеченными мышцы поясов конечностей, в то время как у других наблюдаются поражения дистальных групп мышц. В ряде случаев единственным проявлением заболевания является ярко выраженная кардиомиопатия без очевидной мышечной слабости, а также у многих пациентов признаки поражения мышц могут сочетаться с дыхательной недостаточностью и катарактой.

Миофибриллярная миотилин-зависимая миопатия (MYOPATHY, MYOFIBRILLAR, MYOTILIN-RELATED; MFM3), (OMIM 609200) -  относится к группе миофибриллярных миопатий и развивается вследствие наличия мутаций в гене MYOT (*604103), также известном какTTID (titin immunoglobulin domain protein), кодирующем белок миотилин, который входит в состав сложноорганизованной структуры саркомер поперечнополосатых мышечных волокон, состоящих из тонких (актиновых) и толстых (миозиновых) нитей, скольжение которых друг относительно друга и обеспечивает мышечное сокращение. Целостность саркомеров управляется набором структурных белков, среди которых миотилин. Он является цитоскелет-образующим белком и играет важную роль в стабилизации тонких нитей во время сокращения мышц: связывает F-актин и предотвращает разъединение актиновых нитей, индуцированных латранкулином А.

MFM3 наследуется по аутосомно-доминантному типу, возраст начала, как правило, варьирует в пределах 42-77 лет (однако, в литературе описаны единичные случаи дебюта  в более раннем возрасте). Основные клинические проявления:  прогрессирующая мышечная слабость дистальных и проксимальных групп мышц, периферическая нейропатия с гипорефлексией, признаки кардиомиопатии, возможно повышение уровня фермента креатинфосфокиназы.

Таблица 1. Типы миофибриллярных миопатий.

Синим выделены гены, диагностика которых проводится в Центре Молекулярной Генетики

Тип заболева-

ния

OMIM

Тип насле

дова

ния

Ген/

локус

Белок Отличительные черты
MFM1 601419 АД, АР DES/
2q35
Desmin Возраст дебюта 20-30 лет. Могут быть поражены как скелетные мышцы, так и сердечная, в том числе и одновременно. Гладкие мышцы вовлекаются в патологический процесс крайне редко. Характерна внутри- и межсемейная клиническая вариабельность при наличии той же мутации. Типы мышечной слабости: плечелопаточная, поясноконечностная, дистальная, дистальная+проксимальная. Нередко у больных развивается дилатационная или рестриктивная кардиомиопатии, которые могут стать причиной сердечной недостаточности.
MFM2 608810 АД CRYAB/
11q23.1
Alpha-B Возраст дебюта в основном средний, но есть случаи раннего начала. Клиническая вариабельность: описаны семьи как с изолированными признаками катаракты, миопатии, кардиомиопатии, так и с мультисистемными.Заболевание прогрессирует медленно, возможна внезапная сердечная смерть. С течением болезни в патологический процесс может вовлекаться дыхательная система. Мышечная слабость: проксимальная (у большинства), дистальная.
MFM3 609200 АД MYOT/
3р25
Myotilin Возраст начала: как правило, от 42 до 77 лет. Медленно прогрессирующее течение заболевания с поздней инвалидизацией. Мышечная слабость в дистальных и проксимальных группах мышц. У 17% вовлечено лицо. У некоторых больных наблюдаются миалгии. 30% больных страдают дизартрией, для них характерен носовой оттенок голоса (связано с небной слабостью). У 50% развивается кардиомиопатия.
MFM4  609452  АД  ZASP/
10q23.2
 Z-band alternativeli spliced PDZ motif-containing protein  Возраст начала: от 44 до 73 лет. Наиболее распространенное раннее клиническое проявление – мышечная слабость (может быть проксимальная или дистальная), при этом: проксимальная>дистальная у 45% проксимальная+дистальная у 27% только дистальная у 9% только проксимальная у 18% Сердце поражено у 27% пациентов, 45% страдают полигнейропатией.
 MFM5  609524  АД  FLNC/ 7q32.1  Filamin C  Возраст начала: 35-57 лет. Мышечная слабость чаще наблюдается в проксимальных мышцах. Чаще вовлечены ноги, чем руки. Характерны боли в спине. В 50% случаев респираторные нарушения, у 40% полинейропатии. Сердце поражается редко, зачастую не в значительной степени. У некоторых больных наблюдается хроническая диарея.
 MFM6  612954  АД  BAG3/ 10q26.11  BCL2-associated athanogene  Дебют – в детстве. Мышечная слабость чаще проксимальная, чем дистальная. Страдает также дыхательная мускулатура. Поражаются как мышцы конечностей, так и поясов конечностей. Кардиомиопатия развивается в подростковом возрасте, могут быть рестриктивные и гипертрофические изменения. Со стороны скелета: ригидный позвоночник, сколиоз, контрактуры. Редко полинейропатия (аксональная, демиелинизирующая).

В Центре Молекулярной Генетики методом прямого автоматического секвенирования проводится поиск мутаций в кодирующих последовательностях и прилежащих интронных областях генов DES, CRYAB, TTID, ответственных за развитие миофибрилярных миопатий.

Миофибриллярная миопатия

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене DES 10 500 21
Поиск мутаций в гене CRYAB 5 700 21
Поиск мутаций в гене MYOT 13 500 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Измерение уровня КФК 300 14