Миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон

Врожденная миопатия с диспропорцией мышечных волокон (OMIM:255310) - генетически гетерогенное заболевание, при котором наблюдается дисбаланс мышечных волокон I и II типа при гистологическом исследовании биопсии скелетных мышц. Заключается этот дисбаланс в относительной гипотрофии мышечных волокон типа I по сравнению с волокнами типа II, являясь основой для целого ряда патологических изменений преимущественно опорно-двигательного аппарата. Дебютирует заболевание чаще всего сразу после рождения и характеризуется гипотонией и генерализованной мышечной слабостью, в особенности проксимальных мышечных групп, лицевых мышц и мышц, участвующих в глотании, из-за чего наблюдаются проблемы при вскармливании больных. Слабость дыхательной мускулатуры приводит к развитию дыхательной недостаточности, при этом в большинстве случаев у детей в период новорожденности возникает респираторный дистресс-синдром.  В 20% случаев встречается офтальмоплегия.  Для этой формы врожденной миопатии характерны такие черепно-лицевые дизморфии, как вытянутое узкое лицо, птоз, высоко расположенное небо. Одной из основных особенностей заболевания является развитие различных патологий костно-суставной системы: врожденного подвывиха бедра, люмбарного лордоза, множественных контрактур крупных суставов и сколиоза. Отмечается задержка моторного развития больных.

Данная наследственная патология может быть вызвана мутациями в генах ACTA1 (OMIM:102610), SELENON (SEPN1) (OMIM:606210) и TPM3 (OMIM:191030).

Врожденная миопатия с диспропорцией мышечных волокон, обусловленная молекулярными дефектами гена ACTA1, встречается примерно у 6% больных с характерной клинической картиной (Laing et al., 2004). Эта форма заболевания может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Ген ACTA1 кодирует глобулярный белок актин – один из основных компонентов цитоскелета эукариотических клеток, из которого образованы микрофиламенты мышечных клеток. Вместе с белком миозином актин образует основные сократительные элементы мышц — актомиозиновые комплексы саркомеров.  В результате различных молекулярных дефектов гена ACTA1 происходит нарушение взаимодействий между актином и тропомиозином, что приводит к значительному снижению функции саркомеров. Ген ACTA1 (NM_001100.3) картирован в локусе 1q42.13, состоит из 2850 п.н. и содержит 7 экзонов, при этом экзон 1 является некодирующим.

Случаи врожденной миопатии с диспропорцией мышечных волокон, причиной которых являются мутации гена SELENON, очень редки и характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования (Clarke et. al. 2008). Ген SELENON (SEPN1) кодирует селенопротеин N – гликокопротеин, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме. Он играет важную роль в защите клетки против окислительного стресса, в частности оксидоредуктаза-ERO1A-опосредованного повреждения кальциевого насоса ATP2A2, тем самым осуществляя регуляцию окислительно-восстановительного гомеостаза кальция. Селенопротеин N модулирует активность рианодиновых рецепторов (РР), защищая их от повреждения вследствие окислительного стресса, а также напрямую контролирует окислительно-восстановительное состояние РР, регулируя РР-опосредованную мобилизацию кальция, необходимую для нормального развития и дифференцировки мышечной ткани. Ген SELENON (NM_020451.2) картирован в локусе 1p36.11, состоит из 15488 п.н. и содержит 13 кодирующих экзонов.

В Центре Молекулярной Генетики производится прямое секвенирование всей кодирующей последовательности, включая последовательность некодирудирующего экзона 1, с прилежащими интронными областями гена ACTA1 и всей кодирующей последовательности с прилежащими интронными областями гена SEPN1.

Миопатия с диспропорцией типов мышечных волокон