ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Центронуклеарная миопатия (ЦНМ) – наследственное заболевание, характеризующееся клиническими признаками врожденной миопатии и центральным расположением ядер в биоптате скелетных мышц. Преимущественно встречаются мутации в гене миотубуларина, МТМ1 (Хq28), у больных с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Мутации в этом гене были выявлены у более чем 90% пациентов мужского пола. На данный момент в гене MTM1 выявлено 207 мутаций, три из которых встречаются чаще других и обуславливают 15% всех Х-цепленных ЦНМ. Это мутация сайта сплайсинга c.1261-10A> G (в интроне 11), в результате которой происходит включение трех аминокислот в позиции 420 (7,3%), R241C в экзоне 9 (4%), и c.141-144 delAGAA в экзоне 4, в результате которой происходит сдвиг рамки считывания с 48 аминокислоты (4%). Другие мутации были зарегистрированы в нескольких семьях или являются уникальными. Мутации в гене MTM1 расположены на всей кодирующей последовательности, но наиболее часто встречаются (в порядке убывания) в экзонах 12, 4, 11, 8 и 9. В некоторых семьях наблюдали материнский мозаицизм, что может иметь большое значение для генетического консультирования относительно будущей беременности.

Миотубуларин принадлежит семье фосфатаз, играющих определенную роль в эпигенетической регуляции сигнальных путей, участвующих в росте и дифференциации клеток. Мутации в некоторых гомологах миотубуларина человека связаны с двумя формами периферических нейропатий Шарко-Мари-Тута , CMT 4B1 и CMT 4B2. Так же миотубуларин, как предполагают, участвует в дефосфорилировании фосфатидилинозитол-3-фосфата [PtdIns3P] и PtdIns (3,5)P2. Эти два фосфолипида являются вторичными мессенджерами, играющими ключевую роль в мембранном транспорте. При дефосфориляции PtdIns (3,5)P2 образуется PtdIns5P, функция которого еще не ясна.

Кроме Х-сцепленной ЦНМ описаны аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования ЦНМ, ассоциированные с мутациями в гене динамина 2, DNM2 (19p13.2), и гене амфифизина 2 BIN1 (2q14) соответственно. Единичные случаи ЦНМ описаны у больных при мутациях в генах RYR1 и MTMR14.

Х-сцепленная ЦНМ встречается с частотой 2:100000 новорожденных мальчиков, для ЦНМ других типов эпидемиологических данных нет.

Проявления болезни начинаются с рождения, в большинстве случаев с респираторного дистресс-синдрома, генерализованной мышечной слабости, гипотонии и офтальмоплегии. Часто отмечается выраженное угнетение спонтанной двигательной активности. Признаками заболевания плода во время беременности являются уменьшение движений плода, полигидрамниоз и утончение ребер на рентгенограмме грудной клетки что, в редких случаях, наблюдается и при других врожденных миопатиях. Младенцы часто рождаются с макросомией и с увеличенной окружностью головы. Часто выявляется неопущение яичек. Иногда присутствует черепно-лицевая дизморфия, нарушение функции черепных нервов, кардиомиопатия и контрактуры тазобедренных и коленных суставов. Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. Заболевание характеризуется ранним летальным исходом на первом или втором году жизни.

Клинические проявления носительства мутации в гене МТМ1 являются довольно редкими. У гетерозиготных носительниц можно выявить небольшую слабость мимических мышц и, иногда, умеренный птоз или наружную офтальмоплегию, также как симптом встречается недержание мочи. Клинические признаки носительства могут быть более явными в случае дополнительных генетических отклонений, таких как несбалансированная лайонизация Х-хромосомы, или X-структурные хромосомные аномалии.

Клинические проявления аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной форм отличаются от Х-сцепленной возрастом начала болезни, тяжестью клинических проявлений. Как правило, аутосомно-доминантные формы имеют более поздние сроки манифестации и более мягкое течение, чем при Х-сцепленном типе наследования, аутосомно-рецессивные формы являются промежуточными между двумя выше обозначенными.

Критерии диагноза:

  • Мужской пол (при Х-сцепленном типе наследования)
  • Нарушения дыхания в неонатальном периоде
  • Миопатический симптомокомплекс
  • Двусторонний птоз, ограничение движений глазных яблок
  • Прогрессирующее течение
  • Наличие центронуклеарных включений в биоптате скелетных мышц

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится исследование нуклеотидной последовательности генов MTM1 и DNM2 методом прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Центронуклеанарная миопатия

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене MTM1 22 500 30
Поиск мутаций в гене DNM2 33 000 30
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14
Измерение уровня КФК 300 14