Х-сцепленная умственная отсталость

OMIM 300243, 300646

Частота умственной отсталости – 1-3% в популяции. Умственную отсталость подразделяют на приобретенную и врожденную. Причины приобретенной умственной отсталости: цитомегаловирусные инфекции во время внутриутробного развития, постнатальный менингит, преждевременное рождение, перинатальное кислородное голодание, фетальный алкогольный синдром. Причины наследственной умственной отсталости: хромосомные аномалии и моногенные изменения.

Частота врожденной умственной отсталости 2.6 на 1000 новорожденных, при этом частота Х-сцепленной умственной отсталости (Х linked mental retardation, XLMR) - около 1 на 1000 живорождённых мальчиков.

Всего выявлено 215 XLMR, которые можно подразделить на специфические и неспецифические. Специфические XLMR сопровождаются соматическими, неврологическими, поведенческими, метаболическими нарушениями. Неспецифические XLMR характеризуются только умственной отсталостью. На сегодняшний день описано 149 специфических XLMR, среди которых 98 синдромов и 58 нерно-мышечных состояний, и 66 неспецифических XLMR. Описано 150 генов, ассоциированных с XLMR.

Около 20% случаев XLMR вызвано мутациями в гене FMR1 (синдром Мартина-Белл, *309550, Xq27.3). Диагностические признаки: умеренная или глубокая умственная отсталость, большие оттопыренные ушные раковины, удлиненное лицо, выступающий лоб, массивный подбородок, макроорхизм (увеличение размера яичек), речевые нарушения. Основная причина развития синдрома Мартина-Белл – экспансия тринуклеотидных CGG-повторов, локализованных в 5’-нетранслируемой области гена FMR1.

У некоторых больных выявляются точковые мутации в гене FMR1.

Описаны мутации в гене SLC9A6, приводящие к Christianson типу XLMR. Данный тип характеризуется глубокой умственной отсталостью, немотой при нормальном слухе, припадками эпилепсии, сокращенной продолжительностью жизни. У больных также отмечают черепно-лицевые дизморфизмы, билатеральную офтальмоплегию (паралич мышц глаза), туловищную атаксию, микроцефалию, счастливое выражение лица, частые улыбки, немотивированный смех. При черепно-мозговой томографии обнаруживают атрофию ствола мозга и мозжечка. Часто клиническая картина больных с мутацией в гене SLC9A6 напоминает клиническую картину больных синдромом Ангельмана (синдром “счастливой куклы”). Заболеванием страдают мужчины, у женщин носительниц выявляют легкую степень умственной отсталости.

Описаны мутации в гене ZDHHC9. При мутации в данном гене фенотип больных с умственной отсталостью часто напоминает фенотип больных синдромом Марфана (высокий рост, килевидная грудная клетка, арахнодактилия, плоскостопие, тонкие черты лица). Однако ни один из 4 критериев Гентской классификации у больных не обнаруживается (расширение (расслоение) корня аорты, подвывих хрусталика, эктазия твердой мозговой оболочки, 4 из 8 типичных скелетных аномалий).

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая молекулярно-генетическая диагностика X-сцепленной умственной отсталости, которая заключается в выявлении изменений нуклеотидной последовательности в кодирующих областях генов SLC9A6 и ZDHHC9 методом прямого автоматического секвенирования.