ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром Марфана (СМ), MARFAN SYNDROME (MFS) - генетическое заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз. Тип наследования аутосомно-доминантный.  Распространенность в популяции около 2-3 случаев на 10 000. Синдром диагностируется во всем мире, в любых этнических группах.

Антуан Марфан, описавший этот синдром у пятилетней девочки, описывал его как долихоморфию, то есть удлинение конечностей по отношению к туловищу, однако позже Виктор Мак-Кьюсик показал, что это болезнь всей соединительной ткани. Диагноз ставится на основании критериев, принятых в 1996 г. Предлагается различать особо важные для диагностики симптомы (их называют большими критериями) и менее важные симптомы, присутствие которых считают лишь вовлечением той или иной системы органов в болезнь. Если семейный анамнез не отягощен, то для постановки диагноза требуется наличие больших критериев по двум системам органов и вовлечение третьей. Если в семье уже были случаи подобного заболевания, то для постановки диагноза достаточно одного генетического критерия и одного большого критерия в какой-нибудь системе органов с вовлечением другой системы. Поражение скелета считают большим критерием, когда имеются хотя бы четыре из восьми типичных проявлений. Для других систем органов достаточно одного характерного поражения, чтобы оно считалось большим критерием.

Рост. Как правило, больные высокорослые, с длинными тонкими конечностями, слабо развитой подкожной клетчаткой и мышечной гипотонией. У мальчиков средняя длина тела при рождении—53 см, окончательный рост — 191 см; у девочек — 52,5 см и 175 см соответственно.

Скелет.

Составляющие большого критерия:

  • килевидная или воронкообразная грудная клетка,
  • требующая оперативного лечения;
  • преобладание длины нижней части тела над длиной верхней или отношение размаха рук к росту выше 1,05;

Малые критерии:

  • симптом запястья (способность обхватить запястье большим пальцем и мизинцем так, чтобы их дистальные фаланги перекрывались) и симптом большого пальца (кончик сжатого в кулаке большого пальца выглядывает наружу);
  • сколиоз более 20 или спондилолистез;
  • неполное разгибание в локтевом суставе (менее 170 );
  • плоскостопие;
  • протрузия вертлужной впадины.
  • умеренно выраженная воронкообразная грудная клетка;
  • разболтанность суставов;
  • узкое высокое небо и скученность зубов;
  • характерное «птичье» лицо (вытянутое и узкое за счет долихоцефалии и недоразвития скуловых костей, с энофтальмом и антимонголоидным разрезом глаз).

О вовлечении скелета говорят, если у больного имеются хотя бы два проявления, составляющих большой критерий, либо одно проявление, относящееся к большому критерию, и два малых критерия.

Глаза.

Большой критерий:

  • подвывих хрусталика, как правило, со смещением вверх и c дефектом цинновой связки.

Малые критерии:

  • уплощение роговицы;
  • увеличение переднезаднего размера глазного яблока;
  • гипоплазия радужки или ресничной мышцы с ослаблением миоза.

О вовлечении глаз говорят при наличии хотя бы двух малых критериев.

Сердечно сосудистая система.

Большие критерии:

  • расширение восходящей аорты (с аортальной недостаточностью или без нее);
  • расслаивающая аневризма восходящей аорты.

Малые критерии:

  • пролапс митрального клапана;
  • кальциноз митрального кольца (до 40 лет);
  • расширение легочного ствола (до 40 лет);
  • расширение или расслаивающая аневризма грудной или брюшной аорты (до 50 лет).

О вовлечении сердечно-сосудистой системы говорят, если имеется любой из малых критериев.

Дыхательная система.

Больших критериев нет.

Малые критерии: спонтанный пневмоторакс; буллы в верхушке легкого.

О вовлечении дыхательной системы говорят, если имеется хотя бы один малый критерий.

Нервная система.

Большой критерий:

  • Эктазия твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе (выявляется с помощью КТ или МРТ).

Малых критериев нет.

Кожа.

Больших критериев нет.

Малые критерии:

  • стрии, несвязанные с ожирением;
  • рецидивирующие или послеоперационные грыжи.

О вовлечении кожи говорят, если имеется хотя бы один малый критерий.

Генетические критерии.

Большие критерии:

  • клинически диагностированный синдром Марфана у родителя, ребенка, брата или сестры больного;
  • мутация гена FBN1 у больного;
  • наличие у больного тех же генетических маркеров вокруг гена FBN1, что и у родственника с подтвержденным синдромом Марфана.

Малых критериев нет.

Течение и прогноз. Детям и подросткам необходима профилактика сколиоза. Сердечно-сосудистые осложнения могут возникать на любом этапе жизни больного, от внутриутробного до старческого, и выступают основной причиной смерти. Первым обычно поражается митральный клапан, так что еще до сильного расширения аорты может потребоваться операция по поводу митральной недостаточности. Дети с небольшим расширением восходящей аорты не нуждаются в ограничении физической активности, хотя тяжелых нагрузок, в том числе участия в спортивных соревнованиях, все же следует избегать. Возможно развитие вторичной глаукомы, особенно при смещении хрусталика в переднюю камеру глаза. Наиболее высок риск расслаивания аорты у женщин в третьем триместре беременности, в период родов и первый месяц после родов. Сейчас, благодаря ранней профилактике осложнений, продолжительность жизни больных приближается к общепопуляционной.

Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется весьма разнообразно, так что ее бывает сложно заподозрить у больных с неотягощенным семейным анамнезом. Заболевание характеризуется различной пенетрантностью и экспрессивностью. Примерно в 75% случаев носит семейный характер и лишь 25% случаев вызываются спорадическими мутациями. Причиной синдрома Марфана являются  мутации в гене FBN1, который размещается на длинном плече 15 хромосомы в локусе 15q 21.1. Продукт этого гена, белок фибриллин-1, представляет собой гликопротеид, имеет важное значение для правильного формирования внеклеточного матрикса, играет определенную роль при биогенезе и влияет на функционирование эластических волокон. Кроме того, внеклеточный матрикс обеспечивает структурную целостность соединительной ткани и играет роль резервуара для факторов роста (класс небольших природных пептидов и белков), главной целью которых является стимулирование роста клеток. Эластических волокон очень много во всем организме человека, но сконцентрированы они в основном в аорте, связках, в частности в цинновой связке (особая связка, с помощью которой хрусталик прикрепляется к цилиарному телу), именно поэтому эти части организма повреждаются при болезни Марфана в первую очередь. При нарушении структуры микрофибрилл эластических волокон соединительная ткань приобретает повышенную способностью к растяжению и становится  менее вынослива к физическим нагрузкам.

Ген FBN1 состоит из 65 кодирующих и одного некодирующего экзона. Последовательность белка профибриллина, экспрессирующегося с данного гена, представлена 2871 аминокислотным остатком, которые (за исключением сигнального пептида) образуют 5 структурно различных регионов. Основной патогенетический механизм проявления мутаций – доминант-негативный эффект: продукты экспрессии с патологических аллелей участвуют в формировании микрофибрилл и нарушают их структуру.

Для мутаций в гене FBN1 выявлены некоторые генотип-фенотип корреляции: показано, что около 40% мутаций в 7 терминальных экзонах (59-65) ассоциированы с мягким фенотипом, в то время как мутации в экзонах 24-32 ассоциированы с  классическим, нетипично тяжелым и неонатальным синдромом Марфана.

В 2004 году Т. Mizuguchi (и др.) сообщили, что причиной СМ может быть нарушение обмена трансформирующего фактора роста B (ТGFRB2). Бельгийские ученые Барт Лоец и др. в 2006 году сообщили, что мутации в TGFBR1 являются причиной аневризмы аорты и марфаноидного фенотипа (Loeys-Dietz синдром). TGFB имеет негативное влияние на сосудистый тонус гладких мышц и нарушает развитие целостного внеклеточного матрикса:  накопление избыточного количества TGFB в легких, клапанах сердца и в аорте  ослабляет ткани и вызывает симптомы болезни Марфана.

Сегодня описано около 1254 мутаций в гене FBN1 в разных семьях. При этом большая часть мутаций – это миссенс-мутации (на их долю приходится около 57%), 21% - мелкие инсерции/делеции, около 12% - мутации сайтов сплайсинга, 8% - нонсенс мутации, около 2% мутаций представлены крупными делециями/инсерциями, другими перестройками.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика синдрома Марфана, основанная на поиске мутаций в «горячих» участках (экзоны 24-32) и во всей кодирующей области и прилежащих интронных областях гена  FBN1, методом прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Марфана синдром

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в "горячих" участках гена FBN1 10 500 21
Поиск мутаций в гене FBN1, кроме "горячих" участков (кровь с ЭДТА) 76 500 45
Поиск мутаций в гене FBN1 (кровь с ЭДТА) 87 000 60
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14