ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу наследственных и приобретенных заболеваний, характеризующихся избирательной потерей жировой ткани. (Таб. 1) Характер и степень потери жировой ткани  (генерализованные, частичные, локализованные), а также тяжесть метаболических осложнений, таких как гиперинсулинемия, черный акантоз (acanthosis nigricans, дистрофия кожи пигментно-сосочковая), гиперглицеридемия, сахарный диабет, жировой гепатоз, варьируют среди различных типов липодистрофий.

Таблица 1. Классификация липодистрофий 

Наследственные (генетически обусловленные) липодистрофииПриобретенные липодистрофии
  •  Врожденная генерализованная липодистрофия
  • Семейная частичная липодистрофия
  • Синдромальные липодистрофии:
  1. Липодистрофия, ассоциированная с мандибулоакральной дисплазией, типы А и B
  2. Липодистрофия, ассоциированная с SHORT-синдромом
  3. Липодистрофия, ассоциированная с неонатальным прогероидным синдромом
  4. Липодистрофия, ассоциированная с прогерией Хатчинсона-Гилфорда
  5. Генерализованная дистрофия пубертатного периода и др.

 
  •  Липодистрофия больных ВИЧ-инфекцией
  • Приобретенная генерализованная липодистрофия
  • Приобретенная частичная липодистрофия
  • Локализованная липодистрофия

При генетически обусловленных липодистрофиях наблюдается два основных фенотипа. Это генерализованная  потеря жировой ткани, проявляющаяся с рождения и называемая врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Берардинелли-Сейпа), и частичная потеря жировой ткани, манифестирующая позже – в детстве или в период полового созревания, - семейная частичная липодистрофия.

Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Берардинелли-Сейпа) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание с частотой встречаемости 1 на 10 000 000 человек, характеризующееся практически полным отсутствием подкожной жировой ткани.

Первые симптомы врожденной генерализованной липодистрофии проявляются с рождения или на первом году жизни. Основными лабораторными признаками заболевания являются тяжелая гипертриглицеридемия, низкая концентрация липопротеинов высокой плотности в крови, инсулинорезистентность, отмечается значительное снижение уровня лептина и адипонектина.  В подростковом возрасте инсулинорезистентность может привести к формированию сахарного диабета. При врожденной липодистрофии  Берардинелли-Сейпа  происходит аномальное накопление жира в различных органах (печень, мышцы, сердце и т.д.), что так же приводит к развитию тяжелых клинических осложнений, таких как ожирение печени, цирроз, нефропатия,  гипертрофическая кардиомиопатия, сердечная недостаточность и внезапная смерть.

Больные с врожденной генерализованной липодистрофией характеризуются быстрым ростом, повышенным аппетитом и имеют характерную внешность. Отсутствие подкожной жировой ткани в сочетании с увеличением мышечной ткани формирует у таких больных выраженный мышечный рельеф. Другие признаки включают в себя крупный подбородок, большие кисти рук и стопы, гирсутизм, acanthosis nigricans. Больные женщины могут иметь увеличенный клитор, у мужчин так же встречается увеличение наружных половых органов.

В ряде случаев врожденная генерализованная липодистрофия ассоциирована с умственной отсталостью разной степени выраженности.

Основываясь на молекулярно-генетических причинах, выделяют четыре типа врожденной генерализованной липодистрофии. (Таб. 2)

Таблица 2. Врожденные генерализованные липодистрофии

ТипГенТип наследования
Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 1
(OMIM #608594)
AGPAT2 AP
Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 2
(OMIM #269700)
BSCL2 AP
Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 3
(OMIM #612526)
CAV1 AP
Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 4
(OMIM #613327)
PTRF AP

Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 1 обусловлена мутациями в гене AGPAT2, кодирующем 1-ацилглицерол-3-фосфат-О-ацилтрансферазу 2. Ген локализован в локусе 9q34. Белок  AGPAT2 принадлежит к суперсемейству ацетилтрансфераз, вовлечен в биосинтез триглицеридов и глицерофосфолипидов, катализируя этерефикацию жирной кислоты до лизофосфатидиловой кислоты для того, чтобы преобразовать ее в фосфатидиловую кислоту. Белок  AGPAT2 состоит из 278 аминокислот и имеет два консервативных домена, необходимых для ферментативной активности. Снижение активности белка  AGPAT2 в жировой ткани приводит к липодистрофии за счет нарушения синтеза триглицеридов или из-за патологической функции адипоцитов вследствие отсутствия фосфолипидов.

Молекулярно-генетической причиной, приводящей к развитию врожденной генерализованной липодистрофии, тип 2, являются мутации в гене BSCL2 (локус 11q13). Продукт гена BSCL2 – белок сейпин, состоящий из 398 аминокислот, – играет важную роль в  дифференцировке адипоцитов и адипогенезе. Мутации в гене BSCL2 приводят к нарушению развития и функций адипоцитов, препятствуя нормальному формированию жировой ткани.

В основе врожденной генерализованной липодистрофии, тип 3 лежат мутации в гене CAV1 (локус 7q31), кодирующем белок кавеолин 1. Кавеолины являются неотъемлемой частью кавеол - мембранных образований, представляющих собой везикулярные инвагинации. Мембраны адипоцитов имеют множество кавеол, количество которых десятикратно увеличивается при дифференцировке жировых клеток. Белок CAV1 – основной белок, связывающий жирные кислоты. Локализован на мембране адипоцитов, перемещается в липидные капли в ответ на увеличение уровня свободных жирных кислот. Изменение функций белка CAV1  может приводить к липодистрофии через влияние на дифференцировку адипоцитов, транспорт липидов через кавеолы и нарушение формирования липидных капель.

Врожденная генерализованная липодистрофия, тип 4 вызвана мутациями в гене PTRF, локализованном на хромосоме 17 и кодирующем одноименный белок (polymerase and transcript release factor), взаимодействующий с полимеразой I и фактором терминации транскрипции I. Белок PTRF вносит вклад в формирование кавеол, индуцирует экспрессию кавеолинов 1 и 3.  Все описанные в гене PTRF мутации являются нулевыми, приводящими к полной потере функции белкового продукта. Отсутствие белка PTRF приводит к неправильной локализации кавеолинов в скелетной мускулатуре.

Особенности клинических проявлений разных типов врожденных генерализованных липодистрофий (ВГЛ) представлены в таблице 3.

Таблица 3. Основные клинические проявления врожденных генерализованных липодистрофий 1-4 типов.

Клинические признакиВГЛ, тип 1
(AGPAT2)
ВГЛ, тип 2
(BSCL2)
ВГЛ, тип 3
(CAV1)
ВГЛ, тип 4
(PTRF)
Потеря метаболической активности жировой ткани +++ +++ ++ ++
Потеря механической функции жировой ткани

-

+ - -
Жировая ткань в костном мозге - - + -
Мягкая умственная отсталость - + - -
acanthosis nigricans +++ +++ ++ +/-
Гепатомегалия + + + +
Сахарный диабет + + + +
Гипертриглицеридемия + + + +
Гиперинсулинемия + + + +
Кардиомиопатия - + - +
Сердечная аритмия и внезапная смерть - - - +
Врожденная миопатия - - - +

В Центре Молекулярной Генетики методом прямого автоматического секвенирования проводится поиск мутаций в генах BSCL2, AGPAT2, PTRF ответственных за развитие врожденной генерализованной липодистрофии.

Липодистрофия врожденная генерализованная

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене PTRF 5 700 21
Поиск мутаций в гене AGPAT2 7 700 21
Поиск мутаций в гене BSCL2 10 500 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21