Синдром Ли (Leigh syndrome, LS), обусловленный недостаточностью комплекса III дыхательной цепи митохондрий

OMIM 256000

  Синонимы: синдром Лея, синдром Лейга, синдром Лейха .

Синдром назван именем архивариуса института психиатрии в Лондоне Denis Leigh (правильное произношение фамилии – Ли), который в 1951 г. описал и назвал данное заболевание инфантильной подострой некротической энцефалопатией. Синдром Ли включает прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с ранним началом с характерными проявлениями очаговых двусторонних поражений одной или более областей центральной нервной системы (ствола мозга, зрительного бугра, подкорковых узлов, мозжечка, спинного мозга). Клинические проявления зависят от того, какая область мозга повреждена. Пораженными областями могут быть зоны миелинизации, глиоза, некроза, спонгиоза мозга; чаще всего повреждение обусловлено нарушением процесса окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

Для синдрома Ли характерна высокая генетическая гетерогенность: мутации более чем в 20 генах приводят к развитию данного заболевания, все гены участвуют в энергетическом обмене, в том числе в функционировании комплексов I, II, III, IV и V дыхательной цепи митохондрий, а также компонентов пируватдегидрогеназного комплекса. Для синдрома Ли описаны аутосомно-рецессивный и митохондриальный тип наследования, также он может наблюдаться как один из признаков недостаточности комплексов (I – V) дыхательной цепи митохондрий.

Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса III дыхательной цепи митохондрий, был описан у двух пациентов из родственных семей в 2001 г. У обоих больных был метаболический ацидоз, поражение печени, неврологические признаки повреждения ствола мозга и подкорковых узлов. У одного пациента наблюдалось изменение дыхательного паттерна и проксимальная тубулопатия почек. Больные умерли в возрасте до 2-х лет.

У обоих пациентов была обнаружена мутация Pro99Leu в гомозиготном сотоянии в гене BCS1L, расположенном на хромосоме 2q33. Мутации в гене BCS1L также обуславливают развитие недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий (OMIM 124000), синдрома GRACILE (OMIM 603358) и синдрома Бьёрнстада (OMIM 262000). Продукт гена BCS1L экспрессируется во всех тканях человека, является гомологом белка bcs1 дрожжей, который принадлежит семейству AAA АТФаз и участвует в сборке комплекса III дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий. Дефекты в данном белке приводят к уменьшению активности митохондриальной электрон-транспортной цепи и накоплению активных форм кислорода. Мутации при синдроме Ли и при недостаточности комплекса III митохондрий блокируют связывание АТФ и провоцируют компенсаторное увеличение количества митохондрий, усугубляющее накопление активных форм кислорода, что приводит к поражению многих органов.

В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики синдрома Ли и недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий возможен анализ мутаций методом прямого секвенирования кодирующей последовательности гена BCS1L.