ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром назван именем архивариуса института психиатрии в Лондоне Denis Leigh, который в 1951 г. описал и назвал данное заболевание инфантильной подострой некротической энцефалопатией. Синдром Ли включает прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с ранним началом с характерными проявлениями очаговых двусторонних поражений одной или более областей центральной нервной системы (ствола мозга, зрительного бугра, подкорковых узлов, мозжечка, спинного мозга). Клинические проявления зависят от того, какая область мозга повреждена.  Пораженными областями могут быть зоны миелинизации, глиоза, некроза, спонгиоза мозга; чаще всего повреждение обусловлено нарушением процесса окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

Синдром Ли является генетически гетерогенным заболеванием: к его возникновению приводят мутации в генах, кодирующих белки энергетического обмена, в том числе белки комплексов I, II, III, IV, и V дыхательной цепи митохондрий, которые участвуют в окислительном фосфорилировании и генерации АТФ, а также компонентов комплекса пируватдегидрогеназы. Синдром Ли может наследоваться по аутосомно-рецессивному, митохондриальному и Х-сцепленному рецессивному типу. Основные варианты синдрома Ли представлены в таблице 1.

Таблица 1. Генетические варианты синдрома Ли.  

Фенотип Ген  Локализация OMIM 
Синдром Ли BCS1L  2q35  256000
Синдром Ли NDUFA10  2q37.3  256000
Синдром Ли SDHA  5p15.33  256000
Синдром Ли NDUFS4  5q11.2  256000
Синдром Ли NDUFAF2  5q12.1  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFA2  5q31.3  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFAF6  8q22.1  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью COX SURF1  9q34.2  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью цитохром оксидазы COX15  10q24.2  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFS3  11p11.2  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFS8  11q13.2  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий FOXRED1  11q24.2  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFA9  12p13.32  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью комплекса I дыхательной цепи митохондрий NDUFA12  12q22  256000
Синдром Ли, обусловленный недостаточностью COX4 COX10  17p12  256000
Синдром Ли NDUFS7  19p13.3  256000
Синдром Ли, Х-сцепленный PDHA1  Xp22.12  312170

Синим цветом выделены формы, для которых проводится ДНК-диагностика в Центре Молекулярной Генетики.

Синдром Лея, обусловленный недостаточностью комплекса III дыхательной цепи митохондрий, был описан у двух пациентов из родственных семей в 2001 г. У обоих больных был метаболический ацидоз, поражение печени, неврологические признаки повреждения ствола мозга и подкорковых узлов. У одного пациента наблюдалось изменение дыхательного паттерна и проксимальная тубулопатия почек. Больные умерли в возрасте до 2-х лет.

У обоих пациентов была обнаружена мутация Pro99Leu в гомозиготном сотоянии в гене BCS1L, расположенном на хромосоме 2q33. Мутации в гене BCS1L также обуславливают развитие недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий (OMIM 124000), синдрома GRACILE (OMIM 603358) и синдрома Бьёрнстада (OMIM 262000). Продукт гена BCS1L экспрессируется во всех тканях человека, является гомологом белка bcs1 дрожжей, который принадлежит семейству AAA АТФаз и участвует в сборке комплекса III дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий. Дефекты в данном белке приводят к уменьшению активности митохондриальной электрон-транспортной цепи и накоплению активных форм кислорода. Мутации при синдроме Лея и при недостаточности комплекса III митохондрий блокируют связывание АТФ и провоцируют компенсаторное увеличение количества митохондрий, усугубляющее накопление активных форм кислорода, что приводит к поражению многих органов.

В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики синдрома Ли и недостаточности комплекса III дыхательной цепи митохондрий возможен анализ мутаций методом прямого секвенирования кодирующей последовательности гена BCS1L.

Х-сцепленный синдром Ли вызывается мутациями в гене PDHA1, кодирующем E1-альфа-субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса. Ген PDHA1 картирован на хромосоме Xp22.12. Мутации в данном гене ответственны также за дефицит пируватдегидрогеназы.

Дебют заболевание приходится на первые полгода жизни. Наблюдается задержка умственного развития, повышение концентрации лактата и пирувата в крови, двустороннее поражение в одной или нескольких областях центральной нервной системы на МРТ. Больные мальчики умирают в возрасте от 6 месяцев до 6 лет от дыхательный недостаточности.

В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики Х-сцепленного синдрома Ли проводится поиск мутаций в гене PDHA1 методом прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Ли синдром

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене PDHA1 18 000 21
Поиск мутаций в гене BCS1L 6 700 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Пренатальная ДНК-диагностика 8 100 14