Гипофосфатемический рахит

Гипофосфатемические рахиты (hypophosphatemic rickets, HR) – генетически гетерогенная группа заболеваний с различными типами наследования, причиной развития которых могут быть мутации в ряде генов. Выделяют аутосомно-доминантную форму: ADHR (193100), обусловленную мутациями в гене FGF23 (12p13.32; 605380) ; аутосомно-рецессивные формы: ARHR1 (241520), обусловленную мутациями в гене DMP1, (4q21; 600980), и ARHR2 (613312), обусловленную мутациями  в гене ENPP1 (6q22-q23; 173335); Х-сцепленную доминантную форму (307800),  обусловленную мутациями в гене PHEX (Xp22.11; 300550); Х-сцепленную рецессивную форму (300554), обусловленную мутациями в гене CLCN5 (Xp11.23; 300008).

Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит (HYPOPHOSPHATEMIC VITAMIN D-RESISTANT RICKETS; 307800), впервые описал Albrigt и соавт. в 1937г. Заболевание имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям  с вероятностью 100%.  У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек.

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 на 20000-25000.

Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутации в гене PHEX (Phosphat regulating hormone with homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Ген состоит из 18 экзонов и кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу (гомологичную нейтральным эндопептидазам, которые регулируют активность других протеинов), контролирующую мембранный транспорт фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Каким образом мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D, еще остается неясным и мнения по этому вопросу весьма противоречивы. Гипотетическая модель: предполагается, что эндопептидаза PHEX обуславливает активацию фосфатуритического гормона. Если мутация в PHEX-гене приводит к потере активности эндопептидазы, то вследствие этого снижается активность фосфатонина и, в итоге, возникает потеря фосфата через почки и отсутствие подавления инактивации 1,25-(OH)3-витамин-D. 

Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке.

Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки - “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает. На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста. После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

После пубертатного периода заболевание может проходить даже без активной терапии. У взрослых, перенесших в детстве витамин-D-резистентный рахит, сохраняется гипофосфатемия, низкорослость, пострахитические деформации конечностей таза, часто обусловливающие кесарево сечение у женщин. Рецидивы возможны в период напряжения минерального обмена (беременность, лактация).

Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (HYPOPHOSPHATEMIC RICKETS, AUTOSOMAL DOMINANT; 193100) характеризуется изолированной почечной недостаточностью фосфатов, гипофосфатемией и нетипично нормальным уровнем 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола). Пациенты часто страдают от боли в костях, рахита и абсцесса зубов. В отличие от X-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита, для АД гипофосфатемического рахита характерна неполная пенетрантность, варьирующий возраст начала заболевания (от детского до взрослого) и, в редких случаях, восстановление дефекта истощения фосфатов.

Молеклярно-генетическая причина АД гипофосфатемического рахита – мутации гена FGF23 (fibroblast growth factor 23). Ген картирован в локусе 12p13.32, состоит из 3 экзонов, кодирует белок из семейства факторов роста фиброблатов.

В Центре молекулярной генетики проводится прямая ДНК-диагностика гипофосфатемического рахита методом прямого автоматического секвенирования кодирующих последовательней и прилежащих интронных областей генов FGF23 и PHEX.

Гипофосфатемический рахит