Болезнь Гиршпрунга (HSCR)

OMIM 600155

Болезнь Гиршпрунга (Hirschsprung disease, HSCR, или аганглиозный мегаколон) является главной генетической причиной функциональной обструкции кишечника, встречается с частотой 1 : 5000 новорожденных. Впервые заболевание было описано в 1988 году датским педиатром Harald Hirschsprung у двух мальчиков, которые умерли от хронических запоров. Болезнь развивается из-за врожденного отсутствия нервных клеток в мышечном сплетении Ауэрбаха и подслизистом сплетении Майсснера толстой кишки, что приводит к нарушению перистальтики и других функциональных свойств пораженной зоны кишечника и застою каловых масс в вышележащих отделах. Аганглиоз при HSCR затрагивает дистальную часть прямой кишки и прилегающие отделы толстого кишечника: в зависимости от протяженности пораженного участка кишечника различают коротко-сегментную (прямокишечную) форму, встречающуюся у 80% больных, длинно-сегментную (ректосигмоидальную) форму – в 15-20% случаев, а также редкие субтотальную и тотальную формы, когда аганглиоз распространяется на все отделы толстого и даже тонкого кишечника. Тяжесть заболевания напрямую зависит от длины пораженного участка кишечника. В большинстве случаев диагноз HSCR может быть заподозрен уже в младенчестве по характерным признакам: отсутствие отхождения мекония в течение первых 24-48 часов после рождения, метеоризм, увеличение окружности живота, боли в животе. В дальнейшем наблюдаются стойкие прогрессирующие запоры, может появляться энтероколит, рвота, парадоксальная диарея. В тех случаях, когда поражён небольшой сегмент кишки в дистальном отделе, симптомы заболевания могут проявиться и в позднем возрасте.

Диагностика заболевания основана на исследовании биопсиийного материала, полученного из толстой кишки: отмечается отсутствие ганглионарных клеток в мышечном и подслизистом слоях, использование ацетилхолинестеразы позволяет лучше визуализировать гипертрофированные нервные волокна. Признаки заболевания могут быть подтверждены обзорной рентгенографией органов брюшной полости, рентгенографией прямой кишки с использованием бариевой взвеси, а также аноректальной манометрией.

Основным методом лечения является хирургическая коррекция с удалением аганглионарного участка кишки и формированием колоректального анастомоза. Медикаментозная терапия используется в целях предотвращения и лечения осложнений, а также коррекции кишечной функции после оперативного вмешательства. Более 90% пациентов с HSCR имеют удовлетворительный прогноз при проведении хирургического лечения до развития осложнений, однако отсутствие лечения мегаколона в младенчестве приводит к смертности, составляющей 80%.

HSCR встречается как отдельное заболевание у 70% больных, у 12% - ассоциирована с хромосомными нарушениями, в 18% случаев – является одним из признаков разных наследственных синдромов. К данному моменту обнаружены 10 генов и 5 генетических локусов, вовлеченных в развитие HSCR.

Изолированная HSCR в настоящее время рассматривается как сложнонаследуемое заболевание с низкой пенетрантностью, зависящей от пола (кротко-сегментной формой мальчики болеют ~ в 4 раза чаще девочек), и различной экспрессивностью, зависящей от длины аганглионарного участка кишки. Несиндромальная HSCR ассоциирована с мутациями, по крайней мере, в шести генах. Из них ген RET является мажорным, изменения в остальных генах рассматриваются как модифицирующие варианты последовательности. Доминантные мутации в кодирующей последовательности гена RET обнаружены в 50% семейных и 15% спорадических случаев болезни. Выявлен также ассоциированный с HSCR гаплотип гена RET, наличие которого повышает риск развития заболевания в 20 раз больше, чем наличие мутаций в данном гене. Мутации в гене RET также приводят к развитию синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN 2) и семейного медуллярного рака щитовидной железы (FMTC). Исследования in vitro показали, что в то время как мутации при MEN 2 приводят к трансформации белкового продукта гена, наиболее вероятным механизмом патологического влияния мутаций при HSCR является гаплонедостаточноть.

У 3-7% и 5% больных HSCR выявлены мутации в генах EDNRB и EDN3 соответственно. При этом обычно доминантные мутации наблюдаются при изолированной HSCR, а рецессивные – при синдромальной HSCR. У отдельных больных мутации выявлены в генах GDNF, NRTN, ECE1.

Среди хромосомных нарушений, ассоциированных с HSCR, более 90% составляют случаи с трисомией по хромосоме 21 (с синдромом Дауна), данная ассоциация до настоящего времени остается необъясненной. Известны три протяженные делеции, которые затрагивают области, содержащие ассоциированные с HSCR гены (del13q22 (EDNRB), del10q11.2 (RET) и del2q22 (ZFHX1B)), а также описаны отдельные случаи HSCR с другими хромосомными нарушениями.

Синдромальные формы HSCR в основном представляют собой моногенные заболевания со всеми известными типами наследования. HSCR как признак встречается почти в 100% случаев синдрома Ваарденбурга-Шаха (WS4, гены SOX10, EDNRB, EDN3), в 41-71% - Mowat-Wilson syndrome (ген ZEB2), в 20% - нейрональной дисплазии кишечника (IND, type B) и синдрома врожденной центральной гиповентиляции (CCHS, ген PHOX2B), менее чем в 10% - Cartilage-hair hypoplasia (ген RMRP) и синдрома Барде-Бидля (BBS) (и/или Кауфмана-МакКьюсика). Данный признак нередко наблюдается при синдроме Голдберга-Шпринтцена (ген KIAA1279), а также в сочетании с MEN 2 (ген RET) и FMTC (гены RET и NTRK1), нейробластомой (гены PHOX2B, KIF1B, ALK) и другими заболеваниями.

Большая часть упомянутых выше заболеваний, включая HSCR, патогенетически объединена в группу нейрокристопатий (заболеваний развития нервного гребня эмбриона). Данная группа включает опухоли, пороки развития, а также нарушения в тканях – производных нервного гребня. Нервный гребень эмбриона дает начало нервной, эндокринной, пигментной, черепно-лицевым тканям, а также конотрункальным тканям сердца, что отчасти объясняет патогенез MEN 2, нейробластомы, конотрункальных пороков сердца и синдрома Ваарденбурга, а также и их ассоциацию с HSCR. В частности считается, что HSCR развивается вследствие запаздывания краниокаудальной миграции клеток вагусного отдела нервного гребня в заднюю кишку эмбриона между 5-й и 12-й неделей гестации.

Взаимосвязь генотипа-фенотипа при HSCR сложная, поэтому для генетического консультирования поиск мутаций в ассоциированных генах оказывается малоинформативным. Целесообразным считается лишь анализ мутаций в экзонах 10 и 11 гена RET, который проводится у больных MEN 2A. При ассоциации HSCR с другими аномалиями и пороками развития следует применять синдромологический подход.

В Центре Молекулярной Генетики возможен поиск мутаций в генах RET, EDNRB, NTRK1 и ZEB2, а также исследование кариотипа.