ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Торсионная дистония – наследственное заболевание с поражением опорно-двигательного аппарата. На сегодняшний день выделяют 17 форм данного заболевания (табл.1). Синим шрифтом в таблице выделены формы торсионной дистонии, ДНК-диагностика которых проводится в Центре Молекулярной Генетики. По результатам лечения препаратами L-дофа некоторые формы классифицируются на ДОФА-зависимую (ригидная) и ДОФА-независимую (гиперкинетическая) формы.

Таблица 1. Формы торсионной дистонии

Форма дистонии

Название заболевания

OMIM

Ген

Тип наследования

DYT1

Торсионная дистония

128100

TOR1A

АД

DYT2

Торсонная дистония

224500

DYT2

АР

 

DYT3

Торсонная дистония-паркинсонизм

314250

TAF1

Х-сцепленный

DYT4

Торсионная дистония

128101

DYT4

АД

DYT5

ДОФА-зависимая дистония

128230

GCH1

АД/АР

DYT6

Торсионная дистония с поздним началом

602629

THAP1

АД

DYT7

Торсионная дистония с поздним началом

602124

DYT7

АД

DYT8

Хореоатетоз, некинезогенная дискинезия

118800

MR1

АД

DYT9

Дистония 9

601042

SLC2A1

АД

DYT10

Пароксизмальный кинезогенный хореоатетоз

128200

PRRT2

АД

TOR1A

Миоклоническая дистония

159900

SGCE

АД

DYT12

Дистония-паркинсонизм со стремительным развитием

128235

ATP1A3

АД

DYT13

Торсионная дистония

607671

DYT13

АД

DYT14

ДОФА-зависимая дистония

128230

GCH1

АД/АР

DYT15

Миоклоническая дистония

607488

DYT15

АД

DYT16

Дистония 16

612067

PRKRA

АР

DYT17

Торсионная дистония

612406

DYT17

АР

Дистония 1

ДОФА-независимая (гиперкинетическая) форма с  аутосомно-доминантным типом наследования  обычно начинается на 1-м десятилетии жизни, характеризуется развитием вычурных «скручивающих» генерализованных гиперкинезов конечностей, туловища и шеи, резко усиливающихся при ходьбе и приводящих к тяжёлой инвалидизации больного.

Наиболее частой мутацией в гене TOR1A (DYT1, 9q34), обуславливающей ДОФА-независимую форму то3рсионной дистонии, является делеция трёх нуклеотидов GAG в 946 положении (с.907-909delGAG). Данная мутация приводит к утрате глутаминовой кислоты в карбоксильной части белка – Торсина  А. Белок обладает АТФ-связывающей активностью и участвует в процессах образования везикул, высвобождения нейромедиаторов, конформационных изменениях белков, регуляции клеточных сигналов и функционирования митохондрий. Торсин А экспрессируется в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции, а также в мозжечке и гиппокампе.

Особенно высокая частота мутации с.907-909delGAG характерна для евреев ашкенази, что обусловлено «эффектом основателя» в данной этнической группе.

Клинико-генетический анализ  показал, что делеция GAG в гене TOR1A обнаруживается не только у больных с типичной генерализованной формой ДОФА-независимой дистонии. В некоторых семейных случаях данная мутация была выявлена у больных с фокальными, мультифокальными и сегментарными формами ДОФА-независимой дистонии, а также у больных с атипичными клиническими проявлениями болезни (постуральный тремор рук, заикание вследствие дистонии оральной мускулатуры).

На сегодняшний день в гене TOR1A, помимо делеции с.907-909delGAG, обнаружены и другие мутации, приводящие к развитию торсионной дистонии. Ведутся работы по обнаружению в гене полиморфизмов, обладающих протективным действием. Наиболее значимый из них, замена аспарагина в 216 положении белка на гистидин, в транс-положении с делецией с.907-909delGAG приводит к заметному протективному действию, в то время как отсутствие полиморфизма в цис-положении способствует проявлению клинических симптомов заболевания. Этим частично объясняется тот факт, что в ряде случаев признаки заболевания отсутствуют у больных с выявленной делецией с.907-909delGAG.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика ДОФА-независимой торсионной дистонии, основанная на исследовании всей кодирующей области и мест экзон-интронных соединений гена TOR1A, методом прямого секвенирования.

Дистония 5

ДОФА-зависимая дистония (dopa-responsive dystonia, DRD, 128230) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дистонией, которая нарастает в течение дня и облегчается в утреннее время после сна. Заболевание легко поддается лечению с помощью препаратов L-ДОФА. Спектр проявлений заболевания достаточно широк: от легких неврологических симптомов (нарушение письма) до ортопедических изменений (эквиноварусная деформация стоп), паркинсонизм, психиатрические изменения. Заболевание аутосомно-доминантное, но гораздо чаще выявляется у женщин. Для заболевания описана неполная пенетрантность, которая в большей степени характерна для мужчин и варьирует от 30 до 60%.

ДОФА-зависимая дистония начинается с постуральной дистонии одной конечности в возрасте около 6 лет (главным образом наблюдается эквиноварусная стопа), которая в течение 10 - 15 лет распространяется на все конечности. В возрасте 10 лет в одной из верхних конечностей проявляется постуральный тремор, который часто впоследствии распространяется на другие конечности. Прогрессирование дистонии замедляется с возрастом и останавливается в четвертой декаде жизни. Ежедневные флуктуации симптомов заболевания в течение дня сокращаются вместе с утиханием прогрессирования дистонии и становятся незаметными в третьей декаде. Асимметрия симптомов наблюдается в течение всего заболевания.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене GCH1, кодирующем фермент GTP циклогидролазу I, участвующую в превращении GTP в тетргидробиоптерин (кофактор тирозин-гидролазы, который необходим для синтеза дофамина, кофактор для фенилаланина гироксилазы, трипофан гироксилазы).

Мутации в этом гене приводят также к аутосомно-рецессивному типу гиперфенилаланинемии (233910).

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика ДОФА-зависимой дистонии методом прямого секвенирования гена GCH1.

Дистония 6

Торсионная дистония, с поздним началом заболевания, тип 6 – аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся непроизвольными движениями, скручиванием и напряжением различных групп мышц, необычным расположением пораженных частей тела. Средний возраст заболевания – 18 лет. В первую очередь, обычно, поражаются мышцы головы и шеи, вызывая трудности при глотании и речи.

Молекулярно-генетической причиной торсионной дистонии тип 6 являются мутации в гене THAP1 (DYT6, 8q11.21). Белок, кодируемый этим геном, является ДНК-связывающим регулятором транскрипции, который регулирует пролиферацию эндотелиальных клеток и G1/S фазу клеточного цикла. Ген THAP1 состоит из 3 экзонов. В настоящее время описано около 40 мутаций.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика дистонии 6 методом прямого секвенирования гена THAP1.

Дистония 10

Пароксизмальный кинезогенный хореоатетоз - аутосомно-доминантное неврологическое состояние, характеризующееся повторяющимися и короткими атаками непроизвольных движений, вызванных резким произвольным движением. Атаки обычно длятся меньше минуты (но продолжительность может быть и больше 5 минут), не сопровождаются болью и потерей сознания. Приступы обычно начинаются в детстве или в период полового созревания, могут вызывать дистоническую осанку, хорею или атетозы. Заболевание хорошо поддается антиконвульсивному медикаментозному лечению, тяжесть симптомов уменьшается с возрастом. Пароксизмальная кинезогенная дискинезия может быть как изолированная, так и ассоциированная с доброкачественными детскими припадками (синдром детских конвульсий с хореоатетозом, OMIM 602066). В связи с этим болезнь часто путают с манифестацией эпилепсии. Предполагаемая частота заболевания 1 на 150 000 индивидуумов. 

Молекулярно-генетической причиной пароксизмальной кинезогенной дискинезии являются мутации в гене PRRT2, кодирующем трансмембранный белок, экспрессирующийся в клетках головного мозга. В гене описана “горячая точка” с.649С, мутации в которой приводят к большинству случаев заболевания.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика пароксизмальной кинезогенной дискинезии, основанная на секвенировании гена PRRT2.

Дистония 11

Миоклоническая дистония (159900) аутосомно-доминантное заболевание характеризующееся миоклоническими конвульсиями, поражающими главным образом проксимальные мышцы. Заболевание часто развивается в детстве или в раннем юношестве. Дистония обычно проявляется позже в виде кривошеи или судорог во время письма. Описанные симптомы наблюдаются у большинства пациентов, но иногда может наблюдаться только один симптом заболевания. У пациентов часто наблюдается зависимость проявления признаков заболевания от принятия алкоголя, заметные психические нарушения, включая панические атаки и маниакальное поведение. Молекулярно-генетической причиной заболевания являются мутации в гене саркогликана SGCE.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика миоклонической дистонии, основанная на секвенировании гена SGCE.

Дофа-зависимая дистония, вызванная дефицитом сепиаптерин-редуктазы.

Заболевание развивается в результате дефицита сепиаптерин-редуктазы – фермента, участвующего в синтезе тетрагидробиоптерина (BH4). BH4 является кофактором синтеза нейротрансмиттеров (дофамина и серотонина) и фенилаланинигидроксилазы.

Дофа-зависимая дистония, вызванная дефицитом сепиаптерин-редуктазы, манифестирует в младенчестве или в детстве. Клинически проявляется неврологическими нарушениями (двигательной и языковой задержкой развития, аксиальной гипотонией, дистонией, слабостью, дизартрией, паркинсонизмом и гиперрефлексией), задержкой когнитивного развития. Характер проявления симптомов у пациентов варьирует. На фоне приема препаратов L-DOPA наблюдается явное улучшение состояния пациентов. Отличительной особенностью дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, от других заболеваний, связанных с нарушением синтеза BH4, является отсутствие гиперфенилаланинемии, в то время как неврологическая симптоматика таких заболеваний очень схожа.

Молекулярно-генетической причиной развития дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, являются мутации в гене SPR, кодирующем фермент сепиаптерин-редуктазу. Чаще заболевание описывают как аутосомно-рецессивное, однако есть случай мягкого проявления признаков у гетерозиготного носителя одной мутации.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, путем поиска мутаций в гене SPR методом прямого секвенирования.

Публикации по тебе раздела

Торсионная дистония

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене GCH1 9 000 21
Поиск мутаций в гене TOR1A 7 700 21
Поиск мутаций в гене PRRT2 6 700 21
Поиск мутаций в гене THAP1 5 700 21
Поиск мутаций в гене SPR 5 700 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21