ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) – тип кардиомиопатии, которая характеризуется увеличением размеров полостей сердца (главным образом, левого желудочка), снижением сократительной способности миокарда, что при прогрессировании заболевания приводит к хронической сердечной недостаточности. По мере прогрессирования заболевания, в патологический процесс могут вовлекаться другие отделы сердца. Дилятационная кардиомиопатия остается самой частой причиной сердечной недостаточности, требующей пересадки сердца. Частота ДКМП составляет около 1:2500 человек. Причинами ДКМП могут служить ИБС, острые или хронические интоксикации (например, алкогольная ДКМП, или при длительном лечении индометацином), миокардиты вирусной или другой этиологии. Однако не менее 45% всех случаев ДКМП являются генетически детерминированными. Заболевание отличается значительной клинической и генетической гетерогенностью. Причиной первичной ДКМП являются мутации в генах, кодирующих саркомерные или структурные белки миокарда. В настоящее время известно более 20 различных генетических вариантов ДКМП.

Аутосомно-рецессивные формы составляют около 16% всех случаев наследственной ДКМП, Х-сцепленный рецессивный тип наследования встречается в 2-5% случаев. Чаще всего генетически детерминированная дилатационная кардиомиопатия наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Клинически выделяют две формы первичной (часто называемой идиопатической) ДКМП: изолированная (или «чистая») дилятационная кардиомиопатия и ДКМП, ассоциированная с нарушениями проводимости.

Изолированная дилятационная кардиомиопатия

К настоящему времени установлены около 20 хромосомных локусов, сцепленных с изолированной ДКМП. В Центре Молекулярной Генетики проводится молекулярно-генетическое исследование некоторых форм изолированной дилатационной кардиомиопатии.

Дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) тип 1D, CMD1D (OMIM: 601494) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Причиной заболевания являются мутации в гене Тропонина Т (TNNT2, OMIM: 191045), расположенного на длинном плече хромосомы 1 (1q32). Тропонин Т является одним из трех типов тропонинов (тропонины Т, I и C), которые образуют тропониновый комплекс. Тропониновый комплекс входит в состав тонких филаментов поперечно-полосатых мышечных волокон. Возраст манифестации заболевания при этой форме весьма вариабелен, и колеблется от первых недель до 4-5 десятилетия жизни. Скорость прогрессирования симптомов также различна, но имеется много описаний больных с быстрым прогрессированием и ранним развитием хронической сердечной недостаточности. Как вариант манифестации у женщин, описаны случаи послеродовой дилатационной кардиомиопатии. Примечательно, что в настоящее время отсутствуют описания больных с ДКМП, тип 1D, у которых бы выявлялись признаки поражения проводящей системы сердца.
Мутации в этом гене (TNNT2, OMIM: 191045) могут быть также причиной гипертрофической кардиомиопатии.
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена TNNT2.

Дилятационная кардиомиопатия (ДКМП) тип 1I, CMD1I (OMIM: 604765) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Причиной заболевания являются мутации в гене десмина (DES, 125660), расположенного на длинном плече хромосомы 2 (2q35). Белок десмин является необходимым элементов клеточного скелета мышечных клеток, и входит в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, который принимает участие в передаче энергии мышечного сокращения. Большинство известных мутаций в гене десмина являются причиной миофибриллярной десмин-зависимой миопатии (OMIM: 601419). Некоторые мутации в гене DES приводят к изолированной ДКМП без признаков нервно-мышечного заболевания. Частота ДКМП тип 1I неизвестна, в мире имеются единичные описания. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена DES.

Дилятационная кардиомиопатия 1L типа  (OMIM: 606685) – заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярно-генетической причиной заболевания являются мутации в гене саркогликана-дельта (SGCD). Этот белок входит в состав саркогликанового комплекса, расположенного на мембране мышечных клеток, в том числе и кардиомиоцитов. Этот комплекс  является связующим звеном между цитоскелетом мышечной клетки и внеклеточным матриксом. Мутации в гене саркоглика-дельта приводят к нарушению функций данного белка, что может стать причиной дилятационной кардиомиопатии, а также поясноконечностной мышечной дистрофии 2F типа. Кардиомиопатия может сопровождаться мышечной дистрофией или протекать изолировано.
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена SGCD.

Дилятационная кардиомиопатия 1 Х типа (CMD1X) (OMIM: 611615). Причиной данного заболевания является одновременное наличие двух мутаций в гене FKTN [OMIM: 607440], расположенного на длинном плече хромосомы 9 (9q13), кодирующего фукутин. Фукутин – трансмембранный белок, расположенный на цис-полюсе аппарата Гольджи, вовлечен в процессы гликозилирования дистрогликана в скелетных мышцах. Одним из найденных изменений во всех описанных случаях была вставка 3,062 т.н.п. транспозона в 3’ некодирующей области гена FKTN. Эта вставка описана для японской популяции, где был доказан эффект основателя. Второй мутацией является мутация в кодирующей области гена FKTN. На данный момент известно о 2-х миссенс мутациях, приводящих к CMD1X в компаунде c инсерцией, описанной выше: 1073A>C (Q358P) и 536G>C (R179T). Обе мутации были найдены в японских семьях. Возраст манифестации заболевания вариабелен не только среди пациентов с CMD1X, но и среди членов семьи, скорость проявления признаков так же различна. Мутации в гене FKTN могут быть так же причиной мышечной дистрофии тип Фукуяма (253800), синдрома Walker-Warburg (236670) и поясно-конечностной мышечной дистрофии. В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена FKTN методом прямого автоматического секвенирования.

Дилятационная кардиомиопатия (ДКМП), Х-сцепленная, тип 3А, CMD3A (OMIM:  300069) наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Эта наследственная форма ДКМП развивается в результате мутаций в гене G4.5 (TAZ), расположенном на Х-хромосоме в области Xq28. Ген кодирует белок тафаззин, который является необходимым структурным компонентом мембран скелетной и сердечной мышц, принимает участие в морфогенезе миокарда. Частота этой формы среди больных с ДКМП мужского пола не определена. Женщины могут являться носительницами мутантного гена, при этом у них есть 50% вероятность передать ген, несущий мутацию, сыновьям. Все дочери женщин-носительниц будут здоровы, но половина из них также будут носительницами мутантного гена. Важно помнить, что не каждая мать, у которой родился мальчик с этой формой ДКМП, является носительницей мутантного гена. Часть случаев этого заболевания является результатом мутаций, возникших впервые у больного. Вопрос о том, является или не является женщина носительницей заболевания, может быть решен только при помощи молекулярно-генетических методов. Чаще всего эта форма ДКМП диагностируется в раннем детском возрасте или даже сразу после рождения. У части больных могут выявляться некоторые симптомы синдрома Барта. Как правило, заболевание быстро прогрессирует. Специфического лечения при этой форме ДКМП в настоящее время не существует. Основную угрозу для здоровья и жизни больных представляет развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. Необходима профилактика тромбоэмболических осложнений. В ряде случаев возможны хирургические методы лечения, но наиболее эффективным подходом остается трансплантация сердца.

В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности и прилегающих регуляторных областях гена TAZ.

 

Дилятационная кардиомиопатия, ассоциированная с нарушениями ритма и проводимости

Первыми признаками дилятационной кардиомиопатии с нарушениями проводимости, как правило, являются нарушения проводимости, которые постепенно прогрессируют и через несколько лет могут привести к полной атриовентрикулярной блокаде. Как правило, заболевание сопровождается наджелудочковыми и/или желудочковыми нарушениями ритма. Дилятация камер сердца обычно выявляется несколько позже, степень ее выраженности не всегда пропорциональна нарушениям проводимости. Установлено, что ДКМП с нарушением проводимости также является генетически гетерогенным состоянием, для которого известны четыре гена (Таблица). Однако известные в настоящее время гены не исчерпывают генетического разнообразия этой формы ДКМП.

Таблица. Гены, мутации в которых приводят к дилятационной кардиомиопатии с нарушением ритма и проводимости.

ЛокусГенТип ДКМПБелокТип наследованияСимптомы,
которые могут быть
ассоциированы с
ДКМП и нарушениями
ритма
1q11-23 LMNA DCM 1A Ламин A/C АД Мышечная слабость,
мышечная дистрофия,
ограничения подвижности
в суставах/контрактуры
3p22-24 SCN5A DCM 1E alfa-субъединица
натриевого
канала INa
АД Атипичные боли в
грудной клетке
Xq28 EMD   Эмерин X-Р Мышечная слабость,
мышечная дистрофия,
ограничения подвижности
в суставах/контрактуры
6q23 EYA4 DCM 1J EYA4 АР Прогрессирующая
нейросенсорная
тугоухость

 
Наиболее частой формой дилятационной кардиомиопатии с нарушением ритма и проводимости является ДКМП, тип 1А (DCM1A, OMIM: 115200), вызываемая мутациями в гене LMNA, кодирующем белок ламин А/С, важный компонент внутренней ядерной мембраны. Этот вариант заболевания является самым частым и составляет около трети всех случаев дилятационной кардиомиопатии с нарушением ритма и проводимости.
В ООО «Центр Молекулярной Генетики» проводится поиск мутаций в кодирующих последовательностях и прилегающих регуляторных областях всех известных к настоящему времени генов, ответственных за возникновение ДКМП с нарушением ритма (LMNA, SCN5A, EMD, EYA4).

 Публикации по теме раздела         

Дилятационная кардиомиопатия                              

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в генах SCN5A, KCNQ1, KCNE1, KCNH2, KCNE2 (кровь с ЭДТА) 29 000 60
Поиск мутаций в гене EMD 5 700 21
Поиск мутаций в гене LMNA 15 000 21
Поиск мутаций в гене DES 10 500 21
Поиск мутаций в гене EYA4 18 000 21
Поиск мутаций в гене TNNT2 18 000 21
Поиск мутаций в гене FKTN 18 000 21
Поиск мутаций в гене TAZ 9 000 21
Поиск мутаций в гене SGCD 13 500 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21
Измерение уровня КФК 300 14