ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Врождённая изолированная катаракта - наследственное заболевание органа зрения, основным клиническим проявлением которого является помутнение хрусталика глаза. Заболевание сопровождается снижением остроты зрения и может носить инвалидизирующий характер, приводя к полной потере зрения. Помутнение хрусталика выявляют сразу после рождения или в течение первых 3 месяцев жизни. Возможными клиническими проявлениями у ребёнка также могут быть нарушение фиксации взора, косоглазие, лейкокория (светлое отражение от зрачка - видимое проявление помутнения хрусталика) и нистагм.

Группа врождённых изолированных катаракт характеризуется значительным клиническим и генетическим разнообразием.

На сегодняшний день известно более 20 форм врождённой изолированной катаракты, которые классифицируют на основе локализации, вида и степени помутнения в хрусталике. По этому принципу различают порошкообразную, ядерную (центральную), полную, кораллообразную, полярную (переднюю и заднюю), веретенообразную и атипичную формы врождённой катаракты.

Для данного заболевания описано несколько возможных типов наследования, однако наиболее характерным является аутосомно-доминантный.

На сегодняшний день известно более 20 генов, мутации в которых приводят к развитию разных форм врождённой изолированной катаракты. Среди них можно выделить две основные группы: гены коннексинов и гены кристаллинов.

Гены коннексинов, GJA8 (Cx50) и GJA3 (Cx46), кодируют два основных трансмембранных белка хрусталика глаза: коннексин 50 (Сх50) и коннексин 46 (Cx46), соответственно. Ген GJA8 расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q21.1) и кодирует белок Cx50, представленный 432 аминокислотными остатками. Ген GJA3 находится на длинном плече хромосомы 13 (13q11-q12), а его белковый продукт, Сх46, содержит 435 аминокислотных остатков. Известно об 11 мутациях в гене GJA8 и 14 мутациях в гене GJA3, которые приводят к возникновению разных форм врождённой изолированной катаракты, однако чаще всего они являются причиной развития порошкообразной зонулярной катаракты (CZP). При этом в зависимости от наличия мутации в гене GJA8 или GJA3 различают две формы порошкообразной зонулярной катаракты -  CZP1 (MIM116200) и CZP3 (MIM601885), соответственно.

Около 95% белков хрусталика представляют собой кристаллины. Они делятся на три основных класса: альфа, бета и гамма, причем каждый из этих классов включает несколько родственных белков. Наибольшее количество мутаций выявлено в генах CRYAA и CRYGD, белковыми продуктами которых являются альфа-А-кристаллин (CRYAA) и гамма-D-кристаллин (CRYGD), соответственно. Оба гена - CRYAA, расположенный на длинном плече хромосомы 21 (21q22.3) и CRYGD, находящийся на длинном плече хромосомы 2 (2q33-q35) - состоят из трёх экзонов, а их белковые продукты представлены 173 и 174 аминокислотными остатками, соответственно. Известно о 9 мутациях в гене CRYAA, большинство которых приводит к развитию ядерной формы врождённой катаракты (MIM 604219). Одиннадцать описанных на сегодняшний день мутаций гена CRYGD приводят к развитию разных морфологических форм врождённых изолированных катаракт, в числе которых и атипичная прогрессирующая форма (MIM 604219).

Кроме генов CRYAA и CRYGD, описаны мутации в нескольких других генах, кодирующих кристаллины: 1 мутация – в гене CRYAB, 2 – в гене CRYBA1, 2 - в гене CRYBB1, 2 - в гене CRYBB2, 3 - в гене CRYGC, 1 – в гене CRYGS.

Ген CRYBA1 кодирует как β-A3-, так и β-A1-кристаллины. Различные β-кристаллины могут взаимодействовать друг с другом, образуя олигомеры различного размера, а также могут взаимодействовать с другими белками хрусталика. Белок-белковые взаимодействия играют ключевую роль в поддержании прозрачности хрусталика. Ген CRYBA1 расположен на хромосоме 17 (17q11.2) и состоит из 6 экзонов.

Ген CRYBB1 кодирует β-В1 кристаллин. Так же  как и кристаллин β-A3/А1, является белком, входящим  в состав хрусталика глаза. Ген CRYBВ1 расположен на хромосоме 22 (22q12.1) и состоит из 6 экзонов, первый из которых, является некодирующим.

Ген CRYAB (OMIM 123590)  состоит из трех экзонов  и кодирует белок α-B-кристаллин  (α-B-Crystallin, CryAB, gene map locus: 11q22.3-q23.1), являющийся  членом малого семейства белков теплового шока (heat shock protein, HSP), препятствующих агрегации белков при воздействии на клетки тепла и/или восстановлении биологической активности клеточных субстратов. Мутации в данном гене ответственны за развитие катаракты задней полярной.

Ген CRYGC кодирует белок гамма-С-кристаллин. Гамма-кристаллины представляют собой гомогенную группу высоко симметричных, мономерных протеинов, в отличие от других кристаллинов, утрачивают соединяющие пептиды и терминальные области, характерные бета- кристаллинам. Ген CRYGC расположен на хромосоме 2 (2q33.3) и состоит из 3 экзонов. В настоящее время описано 4 мутации.

В настоящее время кроме основных двух групп генов, ответственных за развитие врожденной изолированной катаракты, известны и другие:MIP, кодирующий белок аквапорин-О, BFSP1 (филенсин), BFSP2 (факинин), PAX6 (белок-регулятор транскрипции), CHMP4B (хроматин-модифицирующий белок 4В), PITX3 (PITX3), HSF4 (белок теплового шока), MAF (транскрипционный фактор).

Ген MIP кодирует основной внутренний белок волокон хрусталика (MIP), или аквапорин-0. Ген MIP находится на длинном плече хромосомы 12 (12q13) и состоит из 4 экзонов. Три известных мутации гена MIP приводят к развитию полиморфной и ламеллярной форм врожденной изолированной катаракты.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм врожденной изолированной катаракты.

Ген

OMIM

Локус

Белок

Тип катаракты

Тип

наследования

GJA8

600897

1q21.1

коннексин 50 (Cx50)

порошкообразная зонулярная (CZP1), ядерная

АД

GJA3

121015

13q11-q12

коннексин 46 (Cx46)

порошкообразная зонулярная (CZP3)

АД

CRYAA

123580

21q22.3

альфа-А-кристаллин

ядерная, множественные формы

АД, АР

CRYAB

123590

11q22.3-q23.1

альфа-В-кристаллин

заднеполярная (CTPP2)

АД

CRYBA1

123610

17q11.1-q12

бета-A1-кристаллин

зонулярная, ядерная

АД

CRYBB1

600929

21q11.2-q12.1

бета-B1-кристаллин

порошкообразная зонулярная, ядерная

АД, АР

CRYBB2

123620

22q11.2-q12.2

бета-B2-кристаллин

множественные формы, ядерная (CCL)

АД

CRYGB

123670

2q33-q35

гамма-B-кристаллин

порошкообразная зонулярная

АД

CRYGC

123680

2q33-q35

гамма-С-кристаллин

различные формы, ядерная (CCL)

АД

CRYGD

123690

2q33-q35

гамма-Д-кристаллин

различные формы

АД

CRYGS

123730

3q27

гамма-S-кристаллин

полиморфная

АД

CRYG5

123660

2q33-q35

гамма-А-кристаллин

ядерная (CCL)

АД

MIP

154050

12q13

аквапорин-0

полиморфная и ламеллярная

АД

BFSP1

603307

20p12.1-p11.23

филенсин

корковая

АД

BFSP2

603212

3q21-q25

факинин

множественные формы

АД

PAX6

607108

11q13

регулятор транскрипции

прогрессирующая полиморфная корковая

АД

CHMP4B

610897

20q11.21

хроматин-модифицирующий белок 4В

заднеполярная (CTPP3)

АД

PITX3

602669

10q25

PITX3

заднеполярная (CTPP4)

АД

HSF4

602438

16q21-q22.1

белок теплового шока

ламеллярная, тип Марнера

АД

MAF

177075

16q22-q23

транскрипционный фактор

порошкообразная зонулярная, ССА4

АД

  

В Центре Молекулярной Генетики проводится ДНК-диагностика врождённой изолированной катаракты методом прямого секвенирования кодирующих последовательностей 32 генов , ответственных за наследственную катаракту.

 Публикации по теме раздела

Катаракта

 

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в 32 генах, ответственных за наследственную катаракту (кровь с ЭДТА) 29 000 60