Катаракта врожденная изолированная

 OMIM 115660, 116200

Врождённая изолированная катаракта - наследственное заболевание органа зрения, основным клиническим проявлением которого является помутнение хрусталика глаза. Заболевание сопровождается снижением остроты зрения и может носить инвалидизирующий характер, приводя к полной потере зрения. Помутнение хрусталика выявляют сразу после рождения или в течение первых 3 месяцев жизни. Возможными клиническими проявлениями у ребёнка также могут быть нарушение фиксации взора, косоглазие, лейкокория (светлое отражение от зрачка - видимое проявление помутнения хрусталика) и нистагм.

Группа врождённых изолированных катаракт характеризуется значительным клиническим и генетическим разнообразием.

На сегодняшний день известно более 20 форм врождённой изолированной катаракты, которые классифицируют на основе локализации, вида и степени помутнения в хрусталике. По этому принципу различают порошкообразную, ядерную (центральную), полную, кораллообразную, полярную (переднюю и заднюю), веретенообразную и атипичную формы врождённой катаракты.

Для данного заболевания описано несколько возможных типов наследования, однако наиболее характерным является аутосомно-доминантный.

На сегодняшний день известно более 20 генов, мутации в которых приводят к развитию разных форм врождённой изолированной катаракты. Среди них можно выделить две основные группы: гены коннексинов и гены кристаллинов.

Гены коннексинов, GJA8 (Cx50) и GJA3 (Cx46), кодируют два основных трансмембранных белка хрусталика глаза: коннексин 50 (Сх50) и коннексин 46 (Cx46), соответственно. Ген GJA8 расположен на длинном плече хромосомы 1 (1q21.1) и кодирует белок Cx50, представленный 432 аминокислотными остатками. Ген GJA3 находится на длинном плече хромосомы 13 (13q11-q12), а его белковый продукт, Сх46, содержит 435 аминокислотных остатков. Известно об 11 мутациях в гене GJA8 и 14 мутациях в гене GJA3, которые приводят к возникновению разных форм врождённой изолированной катаракты, однако чаще всего они являются причиной развития порошкообразной зонулярной катаракты (CZP). При этом в зависимости от наличия мутации в гене GJA8 или GJA3 различают две формы порошкообразной зонулярной катаракты -  CZP1 (MIM116200) и CZP3 (MIM601885), соответственно.

Около 95% белков хрусталика представляют собой кристаллины. Они делятся на три основных класса: альфа, бета и гамма, причем каждый из этих классов включает несколько родственных белков. Наибольшее количество мутаций выявлено в генах CRYAA и CRYGD, белковыми продуктами которых являются альфа-А-кристаллин (CRYAA) и гамма-D-кристаллин (CRYGD), соответственно. Оба гена - CRYAA, расположенный на длинном плече хромосомы 21 (21q22.3) и CRYGD, находящийся на длинном плече хромосомы 2 (2q33-q35) - состоят из трёх экзонов, а их белковые продукты представлены 173 и 174 аминокислотными остатками, соответственно. Известно о 9 мутациях в гене CRYAA, большинство которых приводит к развитию ядерной формы врождённой катаракты (MIM 604219). Одиннадцать описанных на сегодняшний день мутаций гена CRYGD приводят к развитию разных морфологических форм врождённых изолированных катаракт, в числе которых и атипичная прогрессирующая форма (MIM 604219).

Кроме генов CRYAA и CRYGD, описаны мутации в нескольких других генах, кодирующих кристаллины: 1 мутация – в гене CRYAB, 2 – в гене CRYBA1, 2 - в гене CRYBB1, 2 - в гене CRYBB2, 3 - в гене CRYGC, 1 – в гене CRYGS.

Ген CRYBA1 кодирует как β-A3-, так и β-A1-кристаллины. Различные β-кристаллины могут взаимодействовать друг с другом, образуя олигомеры различного размера, а также могут взаимодействовать с другими белками хрусталика. Белок-белковые взаимодействия играют ключевую роль в поддержании прозрачности хрусталика. Ген CRYBA1 расположен на хромосоме 17 (17q11.2) и состоит из 6 экзонов.

Ген CRYBB1 кодирует β-В1 кристаллин. Так же  как и кристаллин β-A3/А1, является белком, входящим  в состав хрусталика глаза. Ген CRYBВ1 расположен на хромосоме 22 (22q12.1) и состоит из 6 экзонов, первый из которых, является некодирующим.

Ген CRYAB (OMIM 123590)  состоит из трех экзонов  и кодирует белок α-B-кристаллин  (α-B-Crystallin, CryAB, gene map locus: 11q22.3-q23.1), являющийся  членом малого семейства белков теплового шока (heat shock protein, HSP), препятствующих агрегации белков при воздействии на клетки тепла и/или восстановлении биологической активности клеточных субстратов. Мутации в данном гене ответственны за развитие катаракты задней полярной.

В настоящее время кроме основных двух групп генов, ответственных за развитие врожденной изолированной катаракты, известны и другие: MIP, кодирующий белок аквапорин-О, BFSP1 (филенсин), BFSP2 (факинин), PAX6 (белок-регулятор транскрипции), CHMP4B (хроматин-модифицирующий белок 4В), PITX3 (PITX3), HSF4 (белок теплового шока), MAF (транскрипционный фактор).

Ген MIP кодирует основной внутренний белок волокон хрусталика (MIP), или аквапорин-0. Ген MIP находится на длинном плече хромосомы 12 (12q13) и состоит из 4 экзонов. Три известных мутации гена MIP приводят к развитию полиморфной и ламеллярной форм врожденной изолированной катаракты.

Таблица 1. Гены, ответственные за развитие различных форм врожденной изолированной катаракты. (Синим цветом выделены гены, анализ которых проводится в ООО «Центр Молекулярной Генетики»)

 Публикации по теме раздела