Брахидактилия – аутосомно-доминантное заболевание скелета с популяционной частотой встречаемости 1,5 на 100 000, характеризующееся гипо/апоплазией дистальных фаланг пальцев рук и ног вследствие нарушения развития и роста фаланг и костей пястья. В зависимости от степени вовлечённости скелета в патологический процесс наследственные брахидактилии классифицируются на подтипы А-Е. Характеристика подтипов брахидактилии представлена в таблице 1. Наиболее часто встречаются типы А3 и D.
Таблица 1. Характеристика подтипов Брахидактилии.
| Тип | Подтип |
Подгруппа /Локус |
Ген |
Тип наследо вания |
Основные клинические признаки |
|
| A |
Тип А брахидактилии главным образом характеризуется максимальной вовлеченностью средних фаланг |
|||||
| A1 (112500) |
A1 2q35 |
IHH (600726) |
АД |
BRACHYDACTYLY, TYPE A1; BDA1 (FARABEE TYPE BRACHYDACTYLY) |
||
| A1B (607004) 5p13.3-p13.2 |
Не известен |
АД | BRACHYDACTYLY, TYPE A1, B; BDA1B Брахидактилия тип А1В Armour et al. (2000) описали семью с мягкой формой Брахидактилии тип А1, за исключением короткого роста, не ассоциированной с другими дополнительными клиническими признаками. В 2002 году картировали данный генетический вариант в области 5p13.3-p13.2. |
|||
| A1C (615072) 20q11.22 |
CDF5 (601146) |
АД, АР | BRACHYDACTYLY, TYPE A1, C; BDA1C Byrnes et al. (2010) изучали кровнородственный франко-канадский брак, в котором 3 сибсов имели брахидактилию тип А1, однако не имели мутаций в гене IHH и сцепления с локусом 5p13.3-p13.2. При дальнейшем исследовании картировали данный тип брахидактилии в области хромосомы 20q11 и выявили миссенс-мутацию в гомозиготном остоянии в кандидатном гене CDF5. Сын пробанда, имевший более мягкий фенотип, был гетерозиготным по данной мутации, что указывает на полудоминантный тип наследования. |
|||
| BRACHYDACTYLY, TYPE A2; BDA2 (BRACHYMESOPHALANGY II; MOHR-WRIEDT TYPE BRACHYDACTYLY) Брахидактилия тип А2 (брахимезофалангия; тип Мора-Врита) |
||||||
| A2 (112600) |
A2 4q22.3 |
BMPR1B (603248) |
АД | Характеризуется укорочением средних фаланг II пальцев кистей и стоп при относительно сохранных остальных пальцах, клинодактилией мизинца. Из-за ромбовидной или треугольной формы средних фаланг II пальцы отклонены радиально. Рост нормальный. | ||
| A2 20p12.3 |
BMP2 (112261) |
АД | В 2009 году Dathe et al. установили, что Брахидактилия тип А2 может быть обусловлена дупликациями в гетерозиготном состоянии предполагаемого регулирующего элемента на хромосоме 20p12, который влияет на экспрессию гена BMP2 в развивающейся конечности (примечательно то, что точковых мутаций в последовательности данного гена не выявлено). | |||
| A2 20q11.22 |
GDF5 (601146) |
АД | Ряд авторов при исследовании семей с фенотипом Брахидактилии тип А2 выявили у больных мутации в гетерозиготном состоянии в гене GDF5 (предварительно исключив наличие мутаций в других кандидатных генах при данном типе) (Seemann et al. (2005); Kjaer et al. (2006); Ploger et al. (2008)) |
|||
| A3 (112700) |
Не известен | Не известен | АД | BRACHYDACTYLY, TYPE A3; BDA3 (BRACHYMESOPHALANGY V; BRACHYDACTYLY-CLINODACTYLY) Брахидактилия тип А3 (Брахимезофалангия V; Брахидактилия-клинодактилия) При Брахидактилия тип А3 отмечается укорочение средних фаланг пятых пальцев. Наклон дистальной суставной поверхности средней фаланги приводит к радиальному отклонению от дистальной фаланги. Ромбовидная или треугольная формы рудиментарной средней фаланги обуславливают развитие клинодактилии пятых пальцев. Тип 3 Брахидактилии может иметь весьма вариабельную клиническую картину. |
||
| A4 | Не известен | Не известен | АД | BRACHYDACTYLY, TYPE A4; BDA4 (BRACHYMESOPHALANGY II AND V; TEMTAMY TYPE BRACHYDACTYLY) Брахидактилия тип А4 (Брахимезофалангия II и V; тип Темтами) Характерна гипоплазия средних фаланг II и V пальцев кисти. Возможно отсутствие средних фаланг II-V пальцев стоп, дисплазия ногтей, врожденная пяточно-вальгусная косолапость. |
||
| A5 | Объединен с подтипом А4 | |||||
| A6 | Не известен | Не известен | АД | BRACHYDACTYLY, TYPE A6; BDA6 (BRACHYMESOPHALANGY WITH MESOMELIC SHORT LIMBS AND CARPAL AND TARSAL OSSEOUS ABNORMALITIES; OSEBOLD-REMONDINI SYNDROME) Брахидактилия тип А6 (Брахимезофалангия с мезомелическим укорочением конечностей и поражением костей запястья и предплюсны; Осеболд-Ремондини синдром) Osebold et al. в 1985 году описали семью, в которой 8 членов имели совокупность скелетных аномалий, которые, казалось, образуют отдельный синдром. Средние фаланги рук и ног были гипоплазированы или отсутствовали. Конечности были мезомелически укорочены, все пораженные лица имели несколько меньший рост по сравнению с остальными. Концевые фаланги указательных пальцев имели отклонение в радиальном направлении. У младших членов семьи при рентгенологическом исследовании была выявлена задержка срастания пяточной кости. Все имели нормальный интеллект. Крючковатая и головчатая кости запястья были срощены. |
||
| Тип В Брахидактилии отличается поражением дистальных фаланг и ассоциацией с аплазией ногтей |
||||||
| B |
B1 (113000) |
9q22.31 | ROR2 (602337) | АД | BRACHYDACTYLY, TYPE B1; BDB1 Брахидактилия тип В1 Средние фаланги II-V пальцев рук укорочены, кроме того, недоразвиты или отсутствуют дистальные фаланги пальцев рук и ног, с гипоплазией или полной аплазией ногтей. Порок распространяется как на пальцы рук, так и на пальцы ног. На ногах, однако, эти изменения могут быть выражены в меньшей степени. Большие пальцы рук и ног также могут быть изменены, но поражения эти менее выражены. Наблюдается синдактилия II и III пальцев, клинодактилия. Выявляются аномалии позвоночника (сколиоз, полупозвонки), задержка прорезывания зубов, задержка закрытия родничка. |
|
| B2 (611377) |
17q22 | NOG (602991) | АД | BRACHYDACTYLY, TYPE B1; BDB2 Брахидактилия тип В2 При Брахидактилии типа В2 классичкский фенотип Брахидактилии типа В дополнен проксимальной симфалангией, синостозом костей запястья и предплюсны, частичной кожной синдактилией. |
||
| C | 113100 | 20q11.22 | GDF5 (601146) |
АР? Полудоми нантный? |
BRACHYDACTYLY, TYPE C; BDC (BRACHYDACTYLY, HAWS TYPE) Брахидактилия тип С Тип С отличается укорочением средних и проксимальных фаланг II и III пальцев. Характерны ограничение сгибания дистальных межфаланговых суставов, гиперсегментация проксимальных фаланг; ульнарная девиация II и III пальцев, возможны симфалангия и укорочение метакарпальных костей, полидактилия, клинодактилия V пальца, деформация Маделунга, врожденная косолапость (эквиновальгусная, эквиноварусная). |
|
| D | 113200 | 2q31.1 | HOXD13 (142989) |
АД | BRACHYDACTYLY, TYPE D; BDD Брахидактилия тип D Укорочены I пальцы кистей и стоп (брахимегалодактилия) за счет гипоплазии эпифизарной части терминальных фаланг больших пальцев. Gray and Hurt (1984) установили наличие полной пенетрантности у женщин и неполной у мужчин. У 3/4 пораженных лиц, как мужчин, так и женщин, признаки были выражены с двух сторон. |
|
| При типе Е укорочены метакарпальные и метатарзальные кости | ||||||
| E1 113300 |
;2q31.1 | HOXD13 (142989) |
АД | BRACHYDACTYLY, TYPE E1; BDE1 Брахидактилия тип Е1 Укорочение ограничено четвертыми метакарпальными и/или метатарзальными костями; некоторые больные с Брахидактилией типа Е1 умеренно низкорослые и имеют круглые лица; характерны прямые и короткие ключицы. |
||
| E2 613382 |
12p11.22 | PTHLH (168470) |
АД | BRACHYDACTYLY, TYPE E2; BDE2 Брахидактилия тип Е2 При типе Е2 в различной степени вовлечены метакарпальные кости, с укорочением на первом и третьем пальцах дистальных фаланг, а на втором и пятом - средних фаланг. |
||
Брахидактилия типа В (BDB B) является самой тяжёлой формой в группе наследственных доминантных брахидактилий. Клинические признаками заболевания:
- укорочение/отсутствие дистальных фаланг пальцев кисти и стопы, хотя в патологический процесс в большей степени вовлечены пальцы кисти от указательного до мизинца, большие пальцы могут быть сплющенными, широкими, иметь иметь расщеплённые или дуплицированные терминальные фаланги;
- укорочение средних фаланг
- гипоплазия/аплазия ногтевых пластинок
BDB В обусловлена гетерозиготными мутациями в гене тирозин-киназного рецептора ROR2, который локализован на хромосоме 9 (9q22) и состоит из 9 экзонов. Белок ROR2 образован внеклеточным, трансмембранным и внутриклеточным доменами. Мутации, затрагивающие внутриклеточный домен, приводят к фенотипу аутосомно-доминантной брахидактилии типа В. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации в гене ROR2 приводят к формированию аутосомно-рецессивного синдрома Робинова, характеризующегося поражением конечностей по типу брахидактилии в совокупности с вовлечением в патологический процесс скелета лицевой части черепа, позвоночника, ребер, а также поражением некоторых внутренних органов. В отличие от рецессивного синдрома Робинова, при котором выявляются мутации разного типа во всей последовательности гена ROR2, доминантную брахидактилию типа B обуславливают нонсенс-мутации или мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, локализующиеся преимущественно в экзонах 8 или 9 гена и приводящие к дефекту внутриклеточной части белка ROR2.
Выше описана наиболее распространенная форма брахидактилии типа B1 (OMIM 113000). Известна также брахидактилия типа B2 (OMIM 611377), при которой классический фенотип брахидактилии типа B дополнен дистальной симфалангией, синостозом костей запястья и предплюсны, частичной кожной синдактилией. Данное заболевание обусловлено мутациями в гене NOG (17q22). Помимо брахидактилии типа B2 мутации в гене NOG могут приводить к формированию других костных заболеваний: синдрому множественных синостозов, проксимальной симфалангии (OMIM 185800), синдрому тарзальных и карпальных коалиций (OMIM 186570), синдрому анкилоза стремечка и широких больших пальцев (Teunissen-Cremers syndrome, синдром анкилоза стремечка без симфалангии, OMIM 184460).
Брахидактилия типов D и Е1 обусловлена мутациями гена HOXD13 (HOMEOBOX D13), состоящего из двух экзонов и кодирующего полипептид из 335 аминокислот. HOXD13 принадлежит к семейству HOX (гомеобокс) генов, играющих ключевую роль в процессе эмбриональной закладки, роста и развития конечностей. Мутации в гене HOXD13 приводят к развитию пороков конечностей, довольно вариабельных в широком спектре клинических проявлений. Мутации в полиаланиновом тракте HOXD13 вызывают синдактилию, тогда как аминокислотные замены в гомеодомене связаны с брахидактилией типов D и E1.
Для молекулярно-генетической диагностики брахидактилии типа В1 в Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций методом секвенирования экзонов 8 и 9 гена ROR2, для диагностики брахидактилии типа B2 - поиск мутаций в гене NOG методом секвенирования кодирующей последовательности данного гена. Также возможен поиск мутаций во всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соединений гена HOXD13, приводящего к развитию брахидактилий типов D и Е1.
Брахидактилия
| Пункт прейскуранта | Исследование | Цена | Срок исполнения (дней) |
|---|---|---|---|
| 73.14.2 | Поиск мутаций в гене HOXD13 | 10 800 | 21 |
| 72.2 | Поиск мутаций в экзонах 8 и 9 гена ROR2 | 9 100 | 21 |
| 75.32.2 | Поиск мутаций в гене NOG | 4 900 | 21 |
| 3.17 | Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника | 4 800 | 21 |