ЕСТЬ ВОПРОСЫ?
СПРОСИ У СПЕЦИАЛИСТА

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Брахидактилия – аутосомно-доминантное заболевание скелета с популяционной частотой встречаемости 1,5 на 100 000, характеризующееся гипо/апоплазией дистальных фаланг пальцев рук и ног вследствие нарушения развития и роста фаланг и костей пястья. В зависимости от степени вовлечённости скелета в патологический процесс наследственные брахидактилии классифицируются на подтипы А-Е. Характеристика подтипов брахидактилии представлена в таблице 1. Наиболее часто встречаются типы А3 и D.

Таблица 1. Характеристика подтипов Брахидактилии.

Тип Подтип

Подгруппа

/Локус

Ген

Тип

наследо

вания

Основные

клинические признаки

 A
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
      
Тип А брахидактилии главным образом характеризуется максимальной вовлеченностью средних фаланг
 
 A1
(112500)

 
 A1
2q35
 IHH
(600726)
 АД

 BRACHYDACTYLY, TYPE A1; BDA1 (FARABEE TYPE BRACHYDACTYLY)
Брахидактилия тип А1 (тип Фараби)
Характеризуется короткими широкими кистями, гипоплазией (вплоть до аплазии) средних фаланг, укорочением средних фаланг, симфалангизмом, отсутствием дистальной межфаланговой складки, клинодактилией II, III, IV пальцев рук. Метакрпальные кости короткие с широкими эпифизами. Проксимальные фаланги I пальцев кистей и стоп укорочены, возможна задержка роста.

 A1B (607004)
5p13.3-p13.2
 Не
известен
 АД  BRACHYDACTYLY, TYPE A1, B; BDA1B
Брахидактилия тип А1В
Armour et al. (2000) описали семью с мягкой формой Брахидактилии тип А1, за исключением короткого роста, не ассоциированной с другими дополнительными клиническими признаками. В 2002 году картировали данный генетический вариант в области 5p13.3-p13.2.
 A1C (615072)
20q11.22
 CDF5
(601146)
 АД, АР BRACHYDACTYLY, TYPE A1, C; BDA1C
Byrnes et al. (2010) изучали кровнородственный франко-канадский брак, в котором 3 сибсов имели брахидактилию тип А1, однако не имели мутаций в гене IHH и сцепления с локусом 5p13.3-p13.2. При дальнейшем исследовании картировали данный тип брахидактилии в области хромосомы 20q11 и выявили миссенс-мутацию в гомозиготном остоянии в кандидатном гене CDF5. Сын пробанда, имевший более мягкий фенотип, был гетерозиготным по данной мутации, что указывает на полудоминантный тип наследования.
BRACHYDACTYLY, TYPE A2; BDA2 (BRACHYMESOPHALANGY II; MOHR-WRIEDT TYPE BRACHYDACTYLY)
Брахидактилия тип А2 (брахимезофалангия; тип Мора-Врита)
A2
(112600)
 A2
4q22.3
 BMPR1B
(603248)
 АД  Характеризуется укорочением средних фаланг II пальцев кистей и стоп при относительно сохранных остальных пальцах, клинодактилией мизинца. Из-за ромбовидной или треугольной формы средних фаланг II пальцы отклонены радиально. Рост нормальный.
 A2
20p12.3
 BMP2
(112261)
 АД  В 2009 году Dathe et al. установили, что Брахидактилия тип А2 может быть обусловлена дупликациями в гетерозиготном состоянии предполагаемого регулирующего элемента на хромосоме 20p12, который влияет на экспрессию гена BMP2 в развивающейся конечности (примечательно то, что точковых мутаций в последовательности данного гена не выявлено).
 A2
20q11.22
 GDF5
(601146)
 АД Ряд авторов при исследовании семей с фенотипом Брахидактилии тип А2 выявили у больных мутации в гетерозиготном состоянии в гене GDF5 (предварительно исключив наличие мутаций в других кандидатных генах при данном типе) (Seemann et al. (2005); Kjaer et al. (2006);
Ploger et al. (2008))
 A3
(112700)
Не известен    Не известен     АД  BRACHYDACTYLY, TYPE A3; BDA3 (BRACHYMESOPHALANGY V; BRACHYDACTYLY-CLINODACTYLY)
Брахидактилия тип А3 (Брахимезофалангия V; Брахидактилия-клинодактилия)
При Брахидактилия тип А3 отмечается укорочение средних фаланг пятых пальцев. Наклон дистальной суставной поверхности средней фаланги приводит к радиальному отклонению от дистальной фаланги. Ромбовидная или треугольная формы рудиментарной средней фаланги обуславливают развитие клинодактилии пятых пальцев.
Тип 3 Брахидактилии может иметь весьма вариабельную клиническую картину.
 A4  Не известен  Не известен  АД BRACHYDACTYLY, TYPE A4; BDA4 (BRACHYMESOPHALANGY II AND V; TEMTAMY TYPE BRACHYDACTYLY)
Брахидактилия тип А4 (Брахимезофалангия II и V; тип Темтами)
Характерна гипоплазия средних фаланг II и V пальцев кисти. Возможно отсутствие средних фаланг II-V пальцев стоп, дисплазия ногтей, врожденная пяточно-вальгусная косолапость.
 A5   Объединен с подтипом А4
 A6  Не известен  Не известен  АД  BRACHYDACTYLY, TYPE A6; BDA6 (BRACHYMESOPHALANGY WITH MESOMELIC SHORT LIMBS AND CARPAL AND TARSAL OSSEOUS ABNORMALITIES; OSEBOLD-REMONDINI SYNDROME)
Брахидактилия тип А6 (Брахимезофалангия с мезомелическим укорочением конечностей и поражением костей запястья и предплюсны; Осеболд-Ремондини синдром)
Osebold et al. в 1985 году описали семью, в которой 8 членов имели совокупность скелетных аномалий, которые, казалось, образуют отдельный синдром. Средние фаланги рук и ног были гипоплазированы или отсутствовали. Конечности были мезомелически укорочены, все пораженные лица имели несколько меньший рост по сравнению с остальными. Концевые фаланги указательных пальцев имели отклонение в радиальном направлении. У младших членов семьи при рентгенологическом исследовании была выявлена задержка срастания пяточной кости. Все имели нормальный интеллект. Крючковатая и головчатая кости запястья были срощены.
       
Тип В Брахидактилии отличается поражением дистальных фаланг и ассоциацией с аплазией ногтей
 
 
B
 B1
(113000)
 9q22.31 ROR2 (602337)  АД BRACHYDACTYLY, TYPE B1; BDB1
Брахидактилия тип В1
Средние фаланги II-V пальцев рук укорочены, кроме того, недоразвиты или отсутствуют дистальные фаланги пальцев рук и ног, с гипоплазией или полной аплазией ногтей. Порок распространяется как на пальцы рук, так и на пальцы ног. На ногах, однако, эти изменения могут быть выражены в меньшей степени. Большие пальцы рук и ног также могут быть изменены, но поражения эти менее выражены.  Наблюдается синдактилия II и III пальцев, клинодактилия. Выявляются аномалии позвоночника (сколиоз, полупозвонки), задержка прорезывания зубов, задержка закрытия родничка.
 B2
(611377)
 17q22 NOG (602991)  АД BRACHYDACTYLY, TYPE B1; BDB2
Брахидактилия тип В2
При Брахидактилии типа В2 классичкский фенотип Брахидактилии типа В дополнен проксимальной симфалангией, синостозом костей запястья и предплюсны, частичной кожной синдактилией.
 C  113100  20q11.22  GDF5
(601146)

 АР?

Полудоми

нантный?

 BRACHYDACTYLY, TYPE C; BDC (BRACHYDACTYLY, HAWS TYPE)
Брахидактилия тип С
Тип С отличается укорочением средних и проксимальных фаланг II и III пальцев. Характерны ограничение сгибания дистальных межфаланговых суставов, гиперсегментация проксимальных фаланг; ульнарная девиация II и III пальцев, возможны симфалангия и укорочение метакарпальных костей, полидактилия, клинодактилия V пальца, деформация Маделунга, врожденная косолапость (эквиновальгусная, эквиноварусная).
D 113200 2q31.1 HOXD13
(142989)
АД BRACHYDACTYLY, TYPE D; BDD
Брахидактилия тип D
Укорочены I пальцы кистей и стоп (брахимегалодактилия) за счет гипоплазии эпифизарной части терминальных фаланг больших пальцев. Gray and Hurt (1984) установили наличие полной пенетрантности у женщин и неполной у мужчин. У 3/4 пораженных лиц, как мужчин, так и женщин, признаки были выражены с двух сторон.
       При типе Е укорочены метакарпальные и метатарзальные кости
  E1
113300
;2q31.1 HOXD13
(142989)
АД BRACHYDACTYLY, TYPE E1; BDE1
Брахидактилия тип Е1
Укорочение ограничено четвертыми метакарпальными и/или метатарзальными костями; некоторые больные с Брахидактилией типа Е1 умеренно низкорослые и имеют круглые лица; характерны прямые и короткие ключицы.
   E2
613382
 12p11.22  PTHLH
(168470)
 АД BRACHYDACTYLY, TYPE E2; BDE2
Брахидактилия тип Е2
При типе Е2 в различной степени вовлечены метакарпальные кости, с укорочением на первом и третьем пальцах дистальных фаланг, а на втором и пятом - средних фаланг.

Брахидактилия типа В (BDB B) является самой тяжёлой формой в группе наследственных доминантных брахидактилий. Клинические признаками заболевания:

  • укорочение/отсутствие дистальных фаланг пальцев кисти и стопы, хотя в патологический процесс в большей степени вовлечены пальцы кисти от указательного до мизинца, большие пальцы могут быть сплющенными, широкими, иметь  иметь расщеплённые или дуплицированные терминальные фаланги;
  • укорочение средних фаланг
  • гипоплазия/аплазия ногтевых пластинок

BDB В обусловлена гетерозиготными мутациями в гене тирозин-киназного рецептора ROR2, который локализован на хромосоме 9 (9q22) и состоит из 9 экзонов. Белок ROR2 образован внеклеточным, трансмембранным и внутриклеточным доменами. Мутации, затрагивающие внутриклеточный домен, приводят к фенотипу аутосомно-доминантной брахидактилии типа В. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации в гене ROR2 приводят к формированию аутосомно-рецессивного синдрома Робинова, характеризующегося поражением конечностей по типу брахидактилии в совокупности с вовлечением в патологический процесс скелета лицевой части черепа, позвоночника, ребер, а также поражением некоторых внутренних органов. В отличие от рецессивного синдрома Робинова, при котором выявляются мутации разного типа во всей последовательности гена ROR2, доминантную брахидактилию типа B обуславливают нонсенс-мутации или мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, локализующиеся преимущественно в экзонах 8 или 9 гена и приводящие к дефекту внутриклеточной части белка ROR2.

Выше описана наиболее распространенная форма брахидактилии типа B1 (OMIM 113000). Известна также брахидактилия типа B2 (OMIM 611377), при которой классический фенотип брахидактилии типа B дополнен дистальной симфалангией, синостозом костей запястья и предплюсны, частичной кожной синдактилией. Данное заболевание обусловлено мутациями в гене NOG (17q22). Помимо брахидактилии типа B2 мутации в гене NOG могут приводить к формированию других костных заболеваний: синдрому множественных синостозов, проксимальной симфалангии (OMIM 185800), синдрому тарзальных и карпальных коалиций (OMIM 186570), синдрому анкилоза стремечка и широких больших пальцев (Teunissen-Cremers syndrome, синдром анкилоза стремечка без симфалангии, OMIM 184460).

Брахидактилия типов D и Е1 обусловлена мутациями гена HOXD13 (HOMEOBOX D13), состоящего из двух экзонов и кодирующего полипептид из 335 аминокислот. HOXD13 принадлежит к семейству HOX (гомеобокс) генов, играющих ключевую роль в процессе эмбриональной закладки, роста и развития конечностей. Мутации в гене HOXD13 приводят к развитию пороков конечностей, довольно вариабельных в широком спектре клинических проявлений. Мутации в полиаланиновом тракте HOXD13 вызывают синдактилию, тогда как аминокислотные замены в гомеодомене связаны с брахидактилией типов D и E1.

Для молекулярно-генетической диагностики брахидактилии типа В1 в Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций методом секвенирования экзонов 8 и 9 гена ROR2, для диагностики брахидактилии типа B2 - поиск мутаций в гене NOG методом секвенирования кодирующей последовательности данного гена. Также возможен поиск мутаций во всей кодирующей последовательности и областей экзон-интронных соединений гена HOXD13, приводящего к развитию брахидактилий типов D и Е1.

Брахидактилия

ИсследованиеЦенаСрок
исполнения
(дней)
Поиск мутаций в гене HOXD13 6 700 21
Поиск мутаций в экзонах 8 и 9 гена ROR2 5 700 21
Поиск мутаций в гене NOG 3 000 21
Поиск выявленной в данной семье мутации у родственника 2 800 21