Ахондрогенез

OMIM 600972, 200610

Ахондрогенезом называют группу наиболее тяжелых хрящевых дисплазий человека, приводящих к летальному исходу до рождения или в неонатальном периоде. Эти заболевания характеризуются нарушением эмбрионального развития костно-хрящевой системы и сопровождаются системным поражением скелета. Различают ахондрогенез I и II типа. В обоих случаях пораженные дети имеют короткое туловище, недоразвитые конечности и выпирающий живот, наблюдается отечность. Основная причина смерти – дыхательная недостаточность. Обе формы ахондрогенеза являются генетическими заболеваниями, обусловленными появлением мутации de novo.

Ахондрогенез тип I (тип Паренти-Фраккаро) – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелыми изменениями хрящевой и костной ткани, очень низким ростом (22-30 см), крупной головой с запавшей переносицей и нижней микрогнатией (недоразвитие нижней челюсти), резко укороченными конечностями, неполным окостенением черепа, позвонков, зубчатыми подвздошными костями. Дети рождаются мертвыми или погибают вскоре после рождения. На основании рентгенологических и гистологических признаков ахондрогенез I типа подразделяют на тип  IА (OMIM 200600, ACG1A, тип Хьюстона-Харриса) и тип IB (OMIM 600972, ACG1B, тип Фраккаро).  Тип IА характеризуется множественными переломами ребер, шипами у проксимального метафиза бедренной кости, в хрящах сохранно межклеточное вещество, клетки многочисленны, лежат в больших лакунах и содержат округлые цитоплазматические включения. Тип IВ характеризуется сохранностью ребер, шипы отходят от дистального метафиза бедренной кости, в хрящах уменьшено количество межклеточного вещества и резко снижено содержание коллагеновых волокон, хондроциты крупные, с  центрально расположенным округлым ядром, окружены плотным коллагеновым кольцом. 

Молекулярно-генетической причиной ахондрогенеза типа IA являются мутации в гене TRIP11, участвующем во взаимодействии с β-рецептором тириоидного гормона, а также с аппаратом Гольджи и микротрубочками.

Молекулярно-генетической причиной ахондрогенеза типа IB являются мутации в гене SLC26A2 (DTDST), кодирующем белок-переносчик сульфат-ионов (Sulfate transporter), который участвует в сульфировании протеогликанов в межклеточном веществе хряща и в формировании эндохондральной кости

Ахондрогенез II типа (незавершенный хондрогенез) – наследственное заболевание (аутосомно-доминантный тип наследования), характеризующиеся действительным недостатком оссификации позвоночного столба, крестцовой и лобковой костей. В сравнении с ахондрогенезом I типа, отмечается относительно меньшее число мертворождений, большая продолжительность жизни, больший размер тела при рождении и более длинные конечности. Характерные лицевые черты: выпуклый лоб, плоское лицо, микрогнатия.

Ахондрогенез II типа обусловлен мутациями в гене COL2A1, расположенном на длинном плече хромосомы 12 (12q13.11-q13.2) и содержащем 54 экзона. Ген кодирует коллаген II типа класса альфа-1 (COL2A1). Этот белок является одним из основных компонентов межклеточного вещества соединительной ткани (костной ткани, хрящевой, сухожилий). Повреждения в гене COL2A1 приводят к экспрессии дефектного коллагена и нарушению структуры соответствующих тканей.

В Центре Молекулярной генетики проводится прямая ДНК-диагностика  ахондрогенеза IB и II типов, основанная на поиске мутаций в генах SLC26A2 (DTDST) и COL2A1 соответственно, методом прямого автоматического секвенирования.