Ожирение

Ожирение — избыточное накопление жира в организме (избыток массы тела более 20% от нормы). Определить степень избыточности веса и связанную с ним степень риска развития сопутствующих ожирению заболеваний позволяет индекс массы тела. Определение индекса массы тела (ИМТ): показатель массы тела в килограммах следует разделить на показатель роста в метрах, возведенный в квадрат, т.е.: ИМТ = вес (кг): {рост (м)}2. Если ИМТ равен: 20 - 25 - нормальный вес тела; 26 - 30 - избыточная масса тела; 31 - 35 – ожирение; 36 и более - резко выраженное ожирение.

Ожирение может развиться в результате:

• нарушения равновесия между принятой пищей и потраченной энергией, то есть повышенного поступления пищи и сниженного расхода энергии;
• нарушения в системах поджелудочной железы, печени, тонкого и толстого кишечников, эндокринной системе;
• генетических нарушений (в частности повышенная активность ферментов липогенеза, снижение активности ферментов липолиза).

Существуют несколько генов мутации в которых могут вызывать ожирение. Эти мутации чаще всего способствуют также развитию сахарного диабета второго типа и других эндокринных заболеваний. Наиболее часто ожирение связано с мутациями в генах, кодирующих белки сигнальной системы, ответственной за регуляцию количества энергии, запасаемой в виде жира в организме. Выделены две группы таких белков — стимулирующие (орексигенные) и подавляющие (анорексигенные) аппетит.

У человека описаны мутации генов лептина (LEP, 7q31.3), рецептора лептина (LEPR, 1p31–p32), проопиомеланокортина (РОМС, 2p23.3), рецепторов меланокортинов 3-го и 4-го (МС3R и МС4R, 18q22). Морбидное ожирение, прогрессирующее с раннего детства, — наиболее общий признак всех моногенных форм, подтверждающий центральную роль этих генов в регуляции массы тела.

Началом сигнального пути, ответственного за регуляцию количества энергии, является белок лептин, который вырабатывается только жировой тканью. Причем его количество пропорционально объему жировой ткани. Лептин, через специфический рецептор в гипоталамусе, включает выработку меланокортина, который снижает потребление пищи человеком. Соответственно, мутации генов, нарушающие синтез любого из компонентов лептин-меланокортинового пути, могут приводить к развитию стойкого морбидного ожирения на фоне полифагии.

Лептин кодируется геном LEP (OMIM: +164160), расположенном на длинном плече хромосомы 7. Ген состоит из 3 экзонов и 2 интронов, причем первый экзон некодирующий.

Дети с мутациями в гене LEP имеют нормальный вес при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни у них отмечается повышенный аппетит, что приводит к катастрофически быстрому набору избыточной массы. Для них характерна полифагия с проявлением агрессии при попытке ограничения питания и ранняя выраженная гиперинсулинемия, сопровождающаяся развитием сахарного диабета 2 типа нередко на 3–4-й декаде жизни. Клинически ожирение равномерное, с преимущественным развитием подкожно-жировой клетчатки, умственное развитие детей не нарушено. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом и вторичным гипотиреозом. Экспериментальные исследования предполагают важную роль лептина в синтезе и секреции тиреотропного гормона. Наличие гипогонадотропного гипогонадизма сопровождается отсутствием пубертатного ускорения роста, поэтому конечный рост этих пациентов ниже популяционного. Еще одной особенностью врожденного дефицита лептина является наличие выраженного Т-клеточного иммунодефицита, что клинически проявляется частыми инфекционными заболеваниями с высоким риском смертности. Гетерозиготные носители мутаций гена LEP имеют низкий уровень лептина в сочетании с ожирением.

Уникальность данного генетического дефекта — возможность эффективного лечения: подкожное введение рекомбинантного человеческого лептина приводит к выраженному уменьшению полифагии уже на 3-й день лечения, нормализует исходно низкий уровень основного обмена и в конечном итоге наблюдается стойкое снижение веса с достоверным уменьшением массы свободного жира, нормализация тиреоидных и индукция пубертатного развития как у взрослых, так и у подростков.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в экзонах 2 и 3 гена LEP методом прямого автоматического секвенирования.

Сочетание быстропрогрессирующего морбидного ожирения, повышенного аппетита и надпочечниковой недостаточности с неопределяемыми в сыворотке крови уровнями кортизола и АКТГ характерны для врожденного дефицита РОМС (proopiomelanocortin OMIM: *176830). Ген POMC расположен на длинном плече 2 хромосомы, имеет полицистронную структуру, содержит 3 экзона и 2 интрона, причем первый экзон является некодирующим. POMC кодирует прогормон – предшественник АКТГ, alpha-, beta-, and gamma-MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), beta- and gamma-LPH (липотропин), beta-эндорфина, CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide).

Дети с выявленными мутациями гена РОМС рождаются с нормальной массой тела, однако уже к 4 месяцам у них отмечается повышенный аппетит. Для них характерно раннее развитие клинически выраженной надпочечниковой недостаточности (вторичной, связанной с дефицитом АКТГ, предшественником которого является РОМС) с характерной гипогликемией, длительной желтухой, предрасположенностью к тяжелым инфекциям, умственное развитие детей не нарушено. Все симптомы, кроме неправильного пищевого поведения, приводящего к тучности, купируются при назначении заместительной глюкокортикоидной терапии.

Наличие рыжих волос и бледной кожи, наблюдаемое у большинства пациентов, считалось достоверным признаком дефицита РОМС, который является предшественником МСГ, важного для образования эумеланина меланоцитами кожи. Однако в 2006 г. у темноволосого пациента из Турции был выявлен и доказан дефицит РОМС.

Попытка лечения пациентов с дефицитом РОМС путем интраназального введения синтетического аналога меланокортина, обладающего анорексигенным эффектом, была безуспешной: на фоне терапии в течение трех месяцев не отмечалось значимого снижения веса.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в кодирующей последовательности гена POMC методом прямого автоматического секвенирования, а так же исследование частого полиморфизма R236G.

Из известных мутаций с аутосомно-доминантным типом наследования, достоверно связанных с развитием ожирения, наиболее распространенными являются мутации гена рецептора меланокортинов 4-го типа (МС4R) (OMIM: *155541), выявляемые у 4% (0,5–6%) людей с ранним дебютом ожирения в анамнезе. Это наиболее часто наблюдаемая генетически обусловленная форма ожирения.. Ген MC4R расположен на длинном плече хромосомы 18, состоит из 1 экзона и кодирует MC4R – белок, состоящий из 333 аминокислот. Описано около 15 различных мутаций в этом гене.

Для этой формы характерно сочетание полифагии, ранней гиперинсулинемии, равномерного быстрого увеличения массы как жировой, так и мышечной и костной ткани, что в сочетании с высоким линейным ростом приводит к формированию фенотипа «человек-гора». При этом отсутствует нарушение функции щитовидной железы, надпочечников; все пациенты имеют нормальное половое развитие, фертильность сохранена. Уровень лептина коррелируется с индексом массы тела. Специфическая терапия данной формы на сегодняшний день отсутствует.

Мутации в гене MC4R, идентифицированные у гетерозиготных пробандов с ранним началом тучности, были полностью пенетрантными, гетерозиготы менее тучные, чем гомозиготные родственники. Это указывает на то, что ожирение, обусловленное мутациями MC4R ассоциировано с ко-доминатным способом наследования.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций кодирующей последовательности гена MC4R методом прямого автоматического секвенирования.