Синдром множественной эндокринной неоплазии второго типа (МЭН 2А, MEN2A, МЭН 2Б, MEN2B)

OMIM 171400, 162300

МЭН 2А и МЭН 2Б (Multiple Endocrine Neoplasia Types 2A and 2B – OMIM number: 171400) – семейные раковые синдромы, наследуемые по аутосомно-доминантному типу. Встречаются с частотой около 1: 30 000. Для больных с этими синдромами характерно наличие семейного медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (92-100 %). Кроме того, эти заболевания объединяет тот факт, что они ассоциированы со специфическими мутациями протоонкогена RET (10q11.2), кодирующего тирозиновую протеинкиназу рецепторного типа. Мутации превращают нормальный ген RET в доминантный трансформирующий онкоген. Отличие синдромов – в спектре поражаемых органов, а также в степени их агрессивности. Для больных с МЭН 2А помимо МРЩЖ характерно наличие феохромоцитомы (встречается ~ в 50 % случаев) и гиперплазии/аденомы паращитовидных желез (обнаруживают у 20-30 % больных). Наряду с медуллярной карциномой феохромоцитомы также выявляют примерно у 50 % пациентов с синдромом МЭН 2Б. Однако гиперплазия паращитовидных желез при этом заболевании встречается крайне редко. Для больных с МЭН 2Б характерны сопутствующие аномалии: пороки развития скелета и зрения, множественные невриномы слизистых оболочек, а также ганглионевриномы желудочно-кишечного тракта, мегаколон и другие. МЭН 2Б представляет наиболее агрессивную форму заболевания. Для него характерен ранний (дошкольный) возраст возникновения МРЩЖ с ранним метастазированием в регионарные лимфатические узлы. При синдроме МЭН 2А МРЩЖ чаще формируется в раннем школьном возрасте, а риск развития МРЩЖ составляет 100 %.

ДНК-диагностика МЭН 2А облегчается высокой кластеризацией мутаций в гене RET, ассоциированных с этим синдромом: более чем у 98 % семей с МЭН 2А были идентифицированы миссенс- мутации в одном из 5-ти цистеиновых кодонов: 609, 611, 618, 620 (10-й экзон) или 634 (11-й экзон). Более редкие мутации у больных МЭН 2А находят в экзонах 13 и 14 гена RET. При МЭН 2Б более чем у 94 % семей выявляют одну и ту же герминальную мутацию в кодоне 918 (16-й экзон). В редких случаях находят мутацию в экзоне 15 (к.883). Исходя из этих данных при молекулярной диагностике синдрома МЭН 2А необходим сиквенс 10-го и 11-го экзонов гена RET. А в случае отсутствия мутаций в этих экзонах исследуют последовательности экзонов 13 и 14. При МЭН 2Б мутацию Met 918Thr выявляют методом рестрикционного анализа. При отсутствии этой мутации необходимо проверить экзон 15.

Результаты ДНК-диагностики МЭН 2 и СМРЩЖ используют для подтверждения клинического диагноза, для прогноза развития феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез, для выбора тактики лечения конкретного больного, одним из путей которого является тиреоидэктомия на доклинической стадии рака, поскольку у 90 % детей со специфическими RET мутациями рано или поздно развивается МРЩЖ.

По результатам нашей ДНК-диагностики было проведено 6 превентивных операций на щитовидной железе. В 4-х случаях выявление RET мутаций позволило провести оперативное лечение на самой ранней стадии МРЩЖ, до развития клинических признаков синдрома МЭН 2А. Для пациентов более молодого возраста (4-х и 10-ти лет) тиреоидэктомия явилась профилактической и должна послужить предупреждением развития медуллярного рака щитовидной железы.